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冬至阳生,岁回律转,在此新旧交替之际,中国医学论坛报特别策划“年度盘点,传承创新丨2023肿瘤领域进展回顾与展望”活动,诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2023年度肿瘤领域重磅研究,传播前沿进展,引领学术创新。
在1月6日于北京召开的2024北京泌尿肿瘤青年论坛中,多位泌尿肿瘤领域青年学者分别对肾癌、前列腺癌、尿路上皮癌三大瘤种的指南更新和研究进展进行了详细解读。本报特设“2023年度泌尿肿瘤进展回顾与展望·北京泌尿肿瘤青年论坛特辑”,整理大会报告精华,共促泌尿肿瘤领域创新发展。
会中,四川大学华西医院刘振华教授受邀对2023年度国内外肾癌研究进展进行了全面盘点,精粹如下。
专家简介
刘振华 教授
四川大学华西医院 泌尿外科
医学博士 副教授 硕士生导师 住院医师导师
中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员
中华医学会泌尿外科分会微创学组青年委员
中国医学装备协会腔镜与微创技术分会委员
四川省医学会泌尿外科学分会青年委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专业委员会委员
四川省老年医学会泌尿外科专委会委员
成都市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤委员会副主任委员
四川大学华西医院泌尿系肿瘤MDT工作秘书
2023年度肾癌研究进展
2023年,中国内地肾癌领域发表研究1772篇,但高质量期刊发表的研究数目较少,仍有待提高。报告选取2023年度约30项具有代表性的研究展开解读。
(数据仅供参考)
01
诊断篇
广东省人民医院刘久敏教授带领团队开展的这项研究针对乏脂肪错构瘤与肾细胞癌的鉴别诊断这一临床痛点进行探索。研究纳入32例乏脂肪错构瘤病例与133例肾癌病例的实验室碱性磷酸酶与CT数据进行分析,显示合并指标模型拥有更佳的AUC值,可以更好地辅助诊断。
中山大学肿瘤防治中心董培教授带领团队开展的PSMA PETCT用于肾癌诊疗的研究,基于传统影像对于诊断早期RCC转移灶存在效应不足,回顾了50例实施PSMA PETCT诊断的mRCC病例。结果显示肾透明细胞癌比非透明细胞肾癌(mccRCC)有更高的SUV,对mccRCC肾区、骨、淋巴结和肺转移灶的诊断率分别为100%,95%,98%及75%,因此PSMA PETCT对肾癌早期病灶的发现和疗效评估存在一定价值。
影像组学可以帮助无创性获取肿瘤相关信息;BAP1和TP53突变是ccRCC的不良预后因素。福建医科大学附属第一医院许宁教授团队开展的一项基于影像组学的诊断研究发现,CT图像特点的语义信息可以帮助预测ccRCC患者是否合并有不良突变,指导外科手术策略,增加患者获益。
02
手术篇
青岛大学附属医院牛海涛教授团队开展的国产手术机器人研究,在5G技术的加持下,能够对山东省内的多家医院,甚至远至甘肃的医院患者进行远程肾部分切除术,具有安全性和有效性,首次在国际上展示了国产机器人手术的相关成果,为医疗资源分布不均导致的部分地区高级手术难以开展的国内现状提供了解决思路。
肾部分切除术(PN)是T1期RCC的标准治疗方式。南京鼓楼医院郭宏骞教授开展了国际首个单纯剜除和标准肾部分切除的随机对照试验。就目前300例患者随机分组后的对比结果来看,不论采用哪种手术的有效性和安全性没有明显差别。单纯剜除在PSM等关键指标上非劣于标准PN手术。
肾癌Ⅳ级癌栓是泌尿手术的金字塔尖,传统开胸-体外循环方式风险高、损伤大。2022年张旭院士和马鑫教授在《欧洲泌尿科学》(European Urology)上就报告了肾癌Ⅳ级癌栓的301分级系统,2023年马鑫教授进一步在《美国泌尿外科杂志》(The Journal of Urology)报告了通过机器人手术平台进行心包内控制技术,可以安全、微创地完成Ⅳ癌栓肾癌患者手术。
肾癌合并腔静脉癌栓,手术治疗十分困难,常规操作需分别阻断近心端、远心端,而近心端阻断往往是手术最困难之处。北京大学第三医院马潞林教授进行一项前瞻性队列性研究显示,机器人辅助下腔静脉癌栓近心端不阻断技术处理Mayo Ⅱ~Ⅲ级癌栓的手术技术,初步印证了该技术的可行性及安全性。相比于传统的阻断方式,近心端不阻断技术可明显缩短手术时间并减少围手术期并发症的发生。
机器人辅助肾部分切除术是泌尿外科最具挑战的手术之一。北京大学第一医院李学松教授、周利群教授团队通过300例患者资料建立了肾部分切除术前的3D-ADDD模型,能够很好指导机器人手术时代的术前患者评估。这一模型ADDD模型在预测并发症及实现Trifecta方面具有优势。
超选阻断是RN术中的技术之一,西南医院王永权教授在既往提倡的超选肾动脉阻断基础上研究的全息3D重建技术,可帮助RARN术中决策和预测疗效。全息3D重建加持下在术中进行超选阻断可以保证手术安全的同时,更好地减少热缺血再灌注损伤,保护肾功能。
肾门肿瘤是肾部分切除中最困难的一类。上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授带领国内多中心团队和法国相关团队进行的合作研究,采用杂交技术-微波消融后免阻断免缝合切除肾门肿瘤,并回顾性分析60例采用杂交手术患者预后,证实该技术用于处理肾门肿瘤安全可靠。
在联合治疗时代,减瘤手术价值存在争议。四川大学华西医院魏强教授团队开展的研究探索了在联合治疗时代,转移性肾癌减瘤手术是否获益的情况。研究共纳入30项相关研究进行系统评价,显示先期CN联合靶向治疗有利于患者预后,说明减瘤手术仍有价值。
03
系统治疗篇
北京大学肿瘤医院郭军教授和盛锡楠教授牵头的多中心RENOTORCH研究,是目前首个使用国产的免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的以中国人群入组为主的Ⅲ期临床研究。
在入组的中高危转移性肾癌患者人群中,特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗效果并不劣于目前国际其他联合方案。在现有肾癌治疗经验均来自欧美主导临床试验的背景下,特瑞普利单抗作为国产自研免疫检查点抑制剂,其联合阿昔替尼治疗国内高危mRCC的疗效优势不仅有利于国产新药相应适应证的获批,也有利于患者获得更多的治疗选择。
靶向治疗是mRCC治疗的基石,但现有药物均为进口。CONCEPT研究是国内首个原研RCC VEGF TKI药物伏罗尼布的Ⅲ期临床研究,结果显示了伏罗尼布与依维莫司联用可以改善RCC患者二线治疗的PFS、ORR和DCR。未来,伏罗尼布和免疫检查点抑制剂联用是否能取得更好的疗效值得关注。
靶免联合治疗已成为晚期肾癌系统治疗选择的主流,但是免疫检查点抑制剂联合治疗相比传统的舒尼替尼联合治疗是否具有更加显著的肾毒性?这项荟萃分析显示,与舒尼替尼相比,免疫检查点抑制剂联合治疗的肾毒性类似(血清肌酐水平),但蛋白尿风险更高。
薛蔚教授牵头的这项国内多中心研究探索了腹膜后肾癌复发转移的不利因素。RN术后腹膜后复发是RCC的不良预后因素,研究回顾性分析了多中心85例腹膜后复发患者使用靶向治疗后的转归情况,结果显示靶向治疗后手术切除组CSS为96个月,明显优于单纯靶向药物治疗组的42个月,对腹膜后复发肾癌患者的治疗有一定的指导价值。
04
标志物篇
肿瘤复发一直是泌尿外科关注的焦点,肾癌复发转移缺乏有效的预测手段。中山大学孙逸仙纪念医院团队开展的这项国内多中心研究通过多中心患者队列、纳入转录组学数据,建立了综合临床特点、基因组及组织病理学信息的三位一体预测系统。这一新模型可以更好地预测肿瘤复发,明显优于传统模型。
肾细胞癌一直缺少良好的血清标志物,肿瘤的液体活检技术在近年得到了长足的发展。中国医科大学附属盛京医院陈小楠教授发表的液体活检相关综述中表示,以循环RNA、循环外泌体为代表的液体活检技术在不断发展成熟、成本可控之后,势必会成为肾细胞癌的非侵入性诊断方式及系统治疗随访过程中的监测方式。
复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队进一步研究了肾癌三级淋巴结构对于免疫治疗预后的相关影响。三级淋巴结构(TLS)是肿瘤微环境中的重要现象,这项研究分析了395例患者样本,TLS占比34.2%,并在肿瘤近端/远端分布不同。研究发现TLS分布及突变异质性与免疫联合治疗疗效相关,可能是预测患者疗效的一项重要指标。
eGFR是患者进行RN或PN手术决策的重要依据。空军军医大学西京医院袁建林教授的一项大样本回顾性研究纳入2251(RN:1286,PN:965)例长期随访数据,评估了围手术期rGFR对远期eGFR的预测效应,建立了rGFR预测eGFR模型,帮助手术决策。
复旦大学附属中山医院王杭教授、郭剑明教授的这项研究回顾性分析了PN患者术后长期肾功能损害的原因并建立模型,经过统计分析确定年龄、BMI、糖尿病、手术时间、肿瘤距中心距离、急性肾损伤是造成远期肾功能损害的主要原因。
05
非透明细胞肾癌
FHRCC是一类恶性程度很高的肾癌亚型,分子特征和系统治疗缺乏相关证据;上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授、张进教授团队在EU发表的文章报告了FHRCC患者进行系统治疗的相关进展,并发现靶免联合治疗疗效优于现有推荐的贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗方案。
延胡索酸水合酶是三羧酸循环的关键酶,功能缺失后可造成相关代谢产物异常。上海交通大学医学院附属仁济医院团队进一步在国际合作研究中探索了FHRCC患者的外周循环情况,发现患者外周循环代谢产物有所增高,琥珀酸腺苷与琥珀酸半胱氨酸是早期诊断的标志物,并可对长期随访患者进行循环标志物监测。
四川大学华西医院团队进一步研究发现,FHRCC进化模式与ccRCC迥异,原发病灶与转移病灶存在区别;FH突变肿瘤存在早期进化模式,原发病灶与转移灶内免疫模式存在明显差异。
非透明细胞癌是一大类特殊类型肾癌的集合,影响非透明细胞肾癌预后的因素复杂多样。中国医学科学院肿瘤医院关有彦教授团队这项研究选取SEER数据库中776例非透肾癌患者资料建立模型,分析发现转移器官数量、年龄、病理亚型、T3/T4及N1都是患者OS的不良预后因子。
06
基础研究篇
复旦大学附属肿瘤医院这项研究报道了肾透明细胞癌蛋白组学相关信息。TKI治疗是mRCC的治疗基石,研究收集115例经过TKI治疗的肿瘤样本,通过蛋白组学及磷酸化组学分析建立预测患者TKI靶向治疗疗效的分类器,揭示了mTOR及免疫因素在靶向药响应中的作用。
来自上海交通大学医学院附属新华医院的团队报道了较为常见的SETD2突变在肾癌发生发展中的重要作用。SETD2突变是ccRCC的不良因素,与抑癌和免疫抑制密切相关;SETD2缺失可导致代谢重编程,诱发鞘磷脂合成并导致肿瘤发生和进展。
脂质代谢是肾癌发生、发展、耐药中的重要机制。陆军军医大学刘秋礼、江军教授团队这项研究阐述了在透明细胞癌中发生脂质代谢异常的机制,筛选出PHF8是ccRCC中脂质代谢的关键调控因子,而VHL-HIF轴介导了PHF8转录上调GLUL导致ccRCC中脂质代谢变化。
舒尼替尼耐药是mRCC治疗的重要挑战,耐药机制不清,中山大学孙逸仙纪念医院团队的这项研究探索了舒尼替尼耐药后发生的能量代谢和自噬相关变化情况。研究发现,长链非编码RNA IGFL2-AS1可能是RCC耐药发生的驱动因素;外泌型IGFL2-AS1通过调节TO53INP2自噬驱动耐药发生。
ccRCC是一类具有高度异质性的肿瘤;广西医科大学第一附属医院莫曾南教授团队开展的肾透明细胞癌单细胞测序研究,纳入19例ccRCC样本进行单细胞测序及ATAC-Seq,发现长链非编码RNA在肿瘤浸润和转移中发挥重要作用。
靶向治疗是mccRCC的重要治疗手段,脂质代谢是靶向耐药的重要机制。中南大学湘雅二医院团队进一步探索了脂质代谢相关酶在肾癌发生发展过程中的作用,发现棕榈酰基转移酶ZDHHC2在耐药细胞株中高表达,ZDHHC2可通过AGK活化PI3K-AKT-mTOR。
脂质代谢异常是ccRCC的重要特点之一,郑州大学第一附属医院团队研究了脂质代谢酶MLYCD在整体脂肪酸合成以及后续治疗影响的相关情况,发现丙二酰辅酶A脱羧酶MLYCD是脂肪酸合成代谢的关键酶,在ccRCC中低表达;逆转HIF2α导致的MLYCD低表达可改善ccRCC预后。
KEAP1-NRF2轴是细胞氧化和亲电压力的主要效应。同样发表于Cancer Research的另一项来自复旦大学附属肿瘤医院的研究阐明了ccRCC中KEAP-NRF2主要通过DDP9调控,DDP9过表达抑制铁死亡并介导索拉非尼等靶向药物耐药发生。
肾癌中能量代谢异常是典型特征。华中科技大学同济医学院附属同济医院王志华教授团队研究发现α-酮戊二酸是TCA循环中的关键产物,可促进MHC-Ⅰ抗原提呈及B2M表达;增加α-酮戊二酸可协同RCC进行PD-1阻断治疗的效果。
复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队开展的这项研究对肾透明细胞癌进行了1079例基因组学分析和232例蛋白组学分析,以鉴别ccRCC中异常糖酵解的关键标志物,发现在不同糖酵解水平样本中,CD8+调节性T细胞、EMT,泛纤维细胞TGFβ均存在明显差异。
审阅丨四川大学华西医院 刘振华
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