尚利华 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  撰稿

摘要

本综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）中 EGFR 突变的靶向治疗。详细阐述 EGFR 结构功能、突变类型及流行病学，系统梳理一至三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效与局限。深入探讨一线治疗、联合治疗及耐药后治疗策略，并展望未来基于新兴技术与创新疗法的发展方向，旨在为 EGFR 突变 NSCLC 的精准治疗提供全面且前沿的参考。

关键词

非小细胞肺癌；EGFR 突变；靶向治疗；酪氨酸激酶抑制剂

一、引言

肺癌在全球癌症疾病负担中占据首位，其高发病率与死亡率严重威胁人类健康。NSCLC 作为肺癌的主要亚型，约占病例总数的 85%。近年来，随着分子生物学研究的深入，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在 NSCLC 中的关键作用逐渐明晰。特别是在亚洲人群及不吸烟患者中，EGFR 突变检出率颇高，这一发现为 NSCLC 的治疗带来革命性变革，靶向治疗凭借其精准性与高效性，已成为 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的核心治疗手段，显著提升了患者的生存预期与生活质量。

二、EGFR 结构与功能的深度剖析

EGFR 隶属于受体酪氨酸激酶家族，其结构包含胞外配体结合域、跨膜区以及胞内酪氨酸激酶域。当配体如表皮生长因子（EGF）与 EGFR 胞外域特异性结合后，受体迅速发生二聚化，进而激活胞内酪氨酸激酶活性。激活后的 EGFR 启动一系列下游信号转导通路，其中 RAS - RAF - MEK - ERK 通路主要调控细胞增殖与分化，PI3K - AKT - mTOR 通路则在细胞存活、代谢及血管生成等过程中发挥关键作用。正常生理状态下，EGFR 信号通路维持细胞的稳态平衡；然而，一旦 EGFR 发生基因突变，信号通路将被异常激活，促使肿瘤细胞呈现失控性生长、存活及转移等恶性生物学行为。

三、EGFR 突变类型及流行病学特征的最新解析

EGFR 基因突变主要集中于 18 - 21 号外显子区域。经典的 19 号外显子缺失突变（Del19）和 21 号外显子 L858R 点突变最为常见，约占 EGFR 突变的 90%。此外，18 号外显子 G719X、20 号外显子插入突变以及 21 号外显子 L861Q 等少见突变也时有报道。从全球范围来看，EGFR 突变在 NSCLC 患者中的发生率波动于 10% - 35%；而亚洲人群由于独特的遗传背景及环境因素，EGFR 突变率可高达 30% - 50%。进一步分析发现，不吸烟、女性以及腺癌患者 EGFR 突变的概率显著高于其他人群。近年来，随着检测技术的不断革新，如二代测序（NGS）技术的广泛应用，不仅能够更精准地检测出各类 EGFR 突变，还发现了一些罕见及复杂突变类型，这为临床治疗策略的制定提出了新的挑战与机遇。

四、EGFR 靶向药物的迭代与创新

4.1 第一代 EGFR - TKI：开拓精准治疗先河

第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼为代表。其作用机制为竞争性结合 EGFR 胞内酪氨酸激酶域的 ATP 结合位点，从而阻断 EGFR 信号传导，抑制肿瘤细胞生长。多项大规模临床研究如 IPASS 研究证实，相较于传统化疗，第一代 EGFR - TKI 能够显著延长 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR），且具有更好的耐受性。然而，第一代 EGFR - TKI 临床应用中的最大瓶颈在于，多数患者在用药 10 - 12 个月后会不可避免地出现耐药现象，限制了其长期疗效。

4.2 第二代 EGFR - TKI：突破结合模式，强化疗效

第二代 EGFR - TKI 如阿法替尼和达克替尼，与第一代药物相比，在结合模式上实现了重大突破，它们与 EGFR 的结合为不可逆结合，能够更持久、有效地抑制 EGFR 活性。在 LUX - Lung 3 和 LUX - Lung 6 等研究中，阿法替尼展现出对 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者良好的治疗效果，PFS 显著优于化疗。达克替尼在 ARCHER 1050 研究中表现更为突出，不仅 PFS 较吉非替尼显著延长（14.7 个月 vs 9.2 个月），总生存期（OS）也实现了明显提升（34.1 个月 vs 26.8 个月）。但第二代 EGFR - TKI 在带来疗效提升的同时，不良反应如腹泻、皮疹等较第一代更为严重，对患者生活质量及药物依从性产生了一定影响，如何在提高疗效的同时优化不良反应管理成为临床关注的重点。

4.3 第三代 EGFR - TKI：攻克耐药难题，引领治疗新方向

奥希替尼作为第三代 EGFR - TKI 的杰出代表，其独特之处在于不仅对 EGFR 敏感突变具有强大的抑制作用，更对第一代和第二代 EGFR - TKI 耐药后出现的 T790M 突变表现出高度活性。FLAURA 研究结果令人瞩目，奥希替尼一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，中位 PFS 达到 18.9 个月，OS 长达 38.6 个月，较第一代 EGFR - TKI 实现了质的飞跃，且安全性和耐受性良好。此外，国内自主研发的阿美替尼和伏美替尼等第三代 EGFR - TKI 在临床研究中也展现出卓越的疗效与安全性，为国内乃至全球患者提供了更多优质的治疗选择。值得关注的是，当前针对第三代 EGFR - TKI 耐药机制及后续治疗策略的研究正在如火如荼地开展，有望进一步拓展其临床应用价值。

五、EGFR 靶向治疗策略的优化与拓展

5.1 一线治疗：精准选药，实现个体化治疗

对于 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，一线使用 EGFR - TKI 已成为全球公认的标准治疗方案。在药物选择过程中，需全面综合考量患者的突变类型、身体机能状态、药物不良反应谱以及经济承受能力等多方面因素。对于经典的 Del19 和 L858R 突变患者，第一代、第二代和第三代 EGFR - TKI 均有显著疗效，但基于大量临床研究数据，第三代奥希替尼在 PFS 和 OS 方面优势明显，可优先作为一线治疗推荐。而对于少见突变患者，如 18 号外显子 G719X 等，临床研究表明阿法替尼可能具有更优的治疗效果。此外，随着基因检测技术的普及，通过对患者肿瘤组织及外周血进行全面基因分析，能够更精准地筛选出最适宜的一线治疗药物，真正实现个体化精准治疗。

5.2 联合治疗：协同增效，突破疗效瓶颈

为进一步提升 EGFR 靶向治疗的疗效，克服单药治疗的局限性，联合治疗策略应运而生并成为研究热点。EGFR - TKI 联合化疗在部分临床研究中显示出优于单药 EGFR - TKI 的治疗效果，能够显著延长患者的 PFS 和 OS。其协同作用机制可能在于化疗药物能够杀伤肿瘤细胞，同时抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，增强机体免疫功能，与 EGFR - TKI 的靶向作用形成互补。此外，EGFR - TKI 联合抗血管生成药物如贝伐珠单抗，也展现出良好的协同抗肿瘤效应。IMpower150 研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂（ABCP 方案）在 EGFR 突变或 ALK 阳性 NSCLC 患者，尤其是 T790M 阴性且经 EGFR - TKI 治疗后进展的患者中，显示出令人鼓舞的疗效。除了上述联合方案，EGFR - TKI 联合免疫检查点抑制剂、联合其他小分子靶向药物等新型联合治疗策略也在临床研究中逐步探索，有望为患者带来更多的生存获益。

5.3 耐药后治疗：精准溯源，分层施治

EGFR - TKI 耐药是临床治疗中亟待解决的关键难题。约 50% - 60% 的患者在第一代和第二代 EGFR - TKI 耐药后会出现 T790M 突变，此时第三代 EGFR - TKI 奥希替尼成为标准治疗选择。然而，对于 T790M 阴性的耐药患者，治疗策略则较为复杂，其耐药机制呈现多样化，包括 MET 扩增、HER2 扩增、BRAF 突变、小细胞肺癌转化等。针对不同的耐药机制，临床需采取精准的分层治疗策略。例如，对于 MET 扩增导致的耐药，可尝试使用 MET 抑制剂联合 EGFR - TKI 进行治疗；对于小细胞肺癌转化的患者，则需按照小细胞肺癌的标准治疗方案进行化疗。近年来，液体活检技术的飞速发展为耐药机制的快速精准检测提供了有力手段，通过对患者外周血中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测，能够实时监测肿瘤基因变异情况，为耐药后治疗方案的及时调整提供重要依据。

六、未来展望

尽管 EGFR 靶向治疗在 NSCLC 治疗领域已取得令人瞩目的成就，但仍存在诸多亟待解决的问题，如耐药后的有效治疗、脑转移的高效控制等。展望未来，新型 EGFR - TKI 的研发将聚焦于提高药物疗效、克服耐药机制以及降低不良反应。一方面，通过对 EGFR 结构与功能的深入研究，设计开发具有更高亲和力、更强特异性的新型抑制剂；另一方面，基于对肿瘤微环境及肿瘤异质性的认识，探索联合治疗的创新模式，如 EGFR - TKI 与肿瘤免疫治疗、表观遗传治疗等新兴疗法的联合应用。此外，液体活检、单细胞测序等前沿技术的不断完善与普及，将助力更精准地检测 EGFR 突变状态及耐药机制，实现实时动态监测，为临床治疗决策提供更为精准、全面的信息。随着精准医学理念的不断深入，EGFR 突变 NSCLC 的靶向治疗必将持续优化，为患者带来更为显著的生存获益与生活质量提升。

七、结论

EGFR 靶向治疗在 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的治疗中占据核心地位，从第一代到第三代 EGFR - TKI 的不断演进，极大地改善了患者的预后。通过精准把握患者的突变特征，合理选择治疗药物与策略，积极探索联合治疗及耐药后治疗方案，能够显著提高 EGFR 突变 NSCLC 的整体治疗水平。未来，随着基础研究与临床实践的深度融合以及新兴技术的广泛应用，EGFR 突变 NSCLC 的靶向治疗有望取得更为突破性的进展，为肺癌患者带来新的希望。

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