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始于机制,臻于药理——DME更优抗VEGF治疗的探索

2024-07-17作者:贾茹资讯

糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病视网膜病变的一种常见并发症,是导致糖尿病患者视力不可逆性丧失的主要原因之一。随着全球糖尿病患病率的增加,DME也日益成为一个严重的公共健康问题。近年来,抗VEGF(血管内皮生长因子)药物的出现,为DME治疗带来了革命性进展。本报特邀兰州大学第二医院王玉萍教授陕西省眼科医院孙文涛教授,结合其多年临床经验,详细探讨DME的发病机制、抗VEGF药物的发展历程,重点介绍阿柏西普这一多靶点抗VEGF药物的药理学特性和临床应用,分析其在DME治疗中的优势与前景。



王玉萍.png

王玉萍  教授

主任医师,副教授

兰州大学第二医院眼底病区主任

中华医学会儿科分会眼科学组委员

中国女医师协会眼科专业委员会委员

中国药学会微循环药学专业委员会委员

擅长:复杂视网膜脱落、玻璃体积血、黄斑裂孔、糖尿病视网膜病变、眼外伤的手术治疗。葡萄膜炎、黄斑病变及眼底出血性疾病的诊断和治疗

北京大学人民医院学习玻璃体切割手术,美国北卡罗来纳州教堂山医院、杜克大学访问学者

VEGF治疗是近年来DME治疗的一大突破,它显著提高了患者的视力预后。然而,不同患者对抗VEGF药物的反应存在差异,我们需要更多的研究来优化治疗方案。


01

糖尿病黄斑水肿(DME)

发病机制

DME的发病机制复杂,多种因素共同作用导致了这一疾病的发生和发展。首先,糖尿病患者长期高血糖会引发视网膜微血管的病理性改变,包括内皮细胞和周细胞的损伤、毛细血管基底膜的增厚以及视网膜屏障功能的破坏。这些改变导致视网膜缺氧,进而刺激VEGF和其他促炎因子的释放。

VEGFDME的发病机制中也起着重要作用。它通过与视网膜细胞上的VEGF受体(VEGFR-1VEGFR-2)结合,促进新生血管的生成和血管渗漏。此外,PGF(胎盘生长因子)作为VEGF家族的一员,也在DME的发病过程中发挥了重要作用。PGF不仅能够直接参与血管生成,还能通过与VEGFR-1结合,调节VEGF的作用,从而加剧血管渗漏和炎症反应。缺氧与VEGF的表达也密切相关,氧化应激会导致视网膜血流障碍和缺氧,诱导VEGF家族蛋白(包括VEGF-AVEGF-BPGF)的生成。这些蛋白通过与其受体(VEGFR-1VEGFR-2)结合,进一步破坏视网膜屏障,诱发黄斑水肿。VEGF不仅促进新生血管生成,还增加血管通透性,导致视网膜水肿加重。

此外,高血糖引起的氧化应激是DME发病的重要机制之一。氧化应激导致的细胞损伤和炎症反应,进一步破坏了视网膜的血管屏障功能,增加了新生血管和血管渗漏的风险。这些病理过程共同作用,最终导致黄斑水肿的发生。氧化应激通过多条途径影响DME的发病过程。首先,氧化应激会导致血管内皮细胞和周细胞数量减少,毛细血管基底膜增厚,直接破坏视网膜屏障。其次,氧化应激还会引发视网膜血流障碍和缺氧,进一步促进VEGFPGF的生成。最后,氧化应激还会诱导炎症反应,VEGF家族中的PGF通过与VEGFR-1结合,介导炎症反应,加重DME的病情。炎症细胞释放的各种细胞因子,如TNF-αIL-1βIL-6等,也在DME的发生发展中起到重要作用。

02

细数VEGF药物的发展历程

在抗VEGF药物出现之前,DME的治疗主要依赖于激光光凝术和玻璃体内注射类固醇。激光光凝术通过破坏异常血管,减少渗漏,但其治疗效果有限,且可能带来视野缺损等副作用。玻璃体内注射类固醇虽然可以缓解炎症,但长期使用存在显著的副作用,如白内障和青光眼。

2000年后,随着对VEGFDME发病机制中关键作用的认识,抗VEGF药物逐渐成为治疗DME的主要手段。最早上市的贝伐单抗和雷珠单抗是单克隆抗体类药物,主要通过靶向VEGF-A,抑制新生血管的生成。其后的阿柏西普作为一种融合蛋白类药物,不仅靶向VEGF-A,还能同时抑制VEGF-BPGF,这使得它在临床应用中展现出更广泛的治疗效果。

贝伐单抗和雷珠单抗作为单抗类药物,主要通过阻断VEGF-A与其受体的结合,从而抑制新生血管的生成和血管渗漏。贝伐单抗最初用于癌症治疗,因其抑制肿瘤血管生成的效果显著,被尝试应用于眼科领域,取得了意想不到的良好效果。雷珠单抗则是专为眼科设计的抗VEGF药物,其分子结构经过优化,更适合眼内应用。然而,单纯抑制VEGF-A并不能完全解决DME的病理问题。因此,研究人员开始探索多靶点抗VEGF药物,以期获得更好的治疗效果。

阿柏西普和康柏西普是典型的融合蛋白类药物,能够同时靶向VEGF-AVEGF-BPGF,提供多重抗VEGF作用。阿柏西普由VEGF受体12的胞外结构域与人IgG1Fc部分融合而成,能够高效结合并中和VEGF-AVEGF-BPGF,抑制其与受体结合。康柏西普则是在中国自主研发的抗VEGF融合蛋白,具有类似的作用机制。

DME作为糖尿病患者视力丧失的主要原因,其治疗一直是眼科领域的重大挑战。抗VEGF药物的出现,为DME治疗带来了新的希望。通过深入了解DME的发病机制,开发更优的抗VEGF治疗方案,未来我们有望为更多DME患者带来光明的未来。


01

抗VEGF药物的临床应用

VEGF药物的临床应用大大改善了DME患者的视力预后。以雷珠单抗为例,PROTOCOL I研究显示,接受雷珠单抗治疗的DME患者在1年内的应答率约为50%

临床研究表明,抗VEGF药物在减少视网膜厚度和提高视力方面具有显著疗效。然而,不同患者对治疗的应答率存在差异。研究还发现,早期干预和持续治疗对于保持视力改善至关重要。

尽管抗VEGF药物在治疗DME方面取得了显著成效,但其不良反应仍需关注。例如,眼内炎症、视网膜脱离等风险需要在临床应用中加以管理。此外,长期使用抗VEGF药物可能对视网膜的正常功能产生影响,需进行长期随访观察。

在实际临床应用中,抗VEGF药物的效果显著。例如,一位65岁的男性糖尿病患者,在接受阿柏西普治疗后,视力从0.2提高到0.8,视网膜厚度显著减少,生活质量大幅提升。这一案例充分体现了抗VEGF药物在治疗DME方面的潜力。

随着对DME发病机制的深入研究,未来抗VEGF治疗的发展方向逐渐明确。新一代抗VEGF药物,如布西珠单抗和法瑞西单抗,正在不断研发和上市。这些新药通过改进分子结构,提高疗效,减少不良反应,为DME患者提供更多选择。例如,布西珠单抗通过延长半衰期,减少给药频率,提高患者依从性。未来的治疗策略可能会更加注重联合治疗。例如,抗VEGF药物与类固醇、抗炎药物的联合使用,可能会进一步提高治疗效果。研究表明,联合治疗在控制炎症、减少水肿方面表现优异,有望成为未来DME治疗的主流。根据患者的具体病情和基因特征,制定个体化的治疗方案,将是未来DME治疗的重要方向。通过精准医疗手段,优化药物选择和剂量,提高治疗效果,减少不良反应。例如,通过基因检测识别高风险患者,进行早期干预,有望显著改善预后。




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孙文涛  教授

主任医师 硕士生导师

陕西省眼科医院 西安市人民医院(西安市第四医院)

 眼底外科中心主任

中国老年医学学会眼科分会委员

陕西省国际医学交流促进会眼科分会主任委员

陕西省保健协会眼科防盲委员会副主任委员

陕西省医师协会眼科分会委员

西安市医学会眼科分会眼底病学组副组长

西安市中西医结合学会眼科分会常委

DME的发病机制复杂多样,我们需要更多的基础研究来揭示其病理过程。这将为新药的开发提供重要线索。


01
阿柏西普的多靶点机制

阿柏西普作为一种融合蛋白类抗VEGF药物,具有独特的多靶点机制。它不仅能够高效结合并中和VEGF-A,还能抑制VEGF-BPGFVEGF-A主要通过与VEGFR-2结合,促进新生血管的生成和血管渗漏;VEGF-BPGF则主要通过与VEGFR-1结合,参与炎症反应和血管渗漏。阿柏西普通过同时抑制这些靶点,可以更全面地阻断DME的病理过程。

阿柏西普与VEGF-A的结合亲和力是雷珠单抗的100倍,起效时间更快,作用时间更长。这主要归功于其独特的分子结构,使得阿柏西普能够更有效地中和VEGF。此外,阿柏西普在眼内的半衰期也较长,可以维持较长时间的药物浓度,从而减少注射频率,提高患者的依从性。

阿柏西普的药理学特性使其在DME治疗中表现出色。首先,它具有高亲和力,能够迅速起效。其次,较长的半衰期使其作用持久。最后,较高的摩尔浓度则确保了其强效性和持久性。这些特性共同作用,使阿柏西普在临床应用中表现出色。

具体来说,阿柏西普的高亲和力使其能够在低浓度下迅速起效,并保持较长时间的药效。这不仅提高了治疗的有效性,还减少了治疗的频率,从而提高了患者的依从性和生活质量。此外,阿柏西普的长半衰期使其在体内能够维持稳定的药物浓度,进一步增强了其治疗效果。

02
相关临床研究和疗效对比
Protocol T研究

Protocol T研究是一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验,旨在评估阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗在DME治疗中的疗效。研究结果显示,阿柏西普在改善视力、减少黄斑水肿方面均优于雷珠单抗和贝伐单抗。特别是对于基线视力较差的患者,阿柏西普的疗效更为显著。

在Protocol T研究中,阿柏西普显示出更高的应答率和更显著的视力改善效果。具体数据显示,接受阿柏西普治疗的患者在52周时,平均视力提升达到18.9个ETDRS字母,而雷珠单抗和贝伐单抗组分别为14.2和11.8个字母。此外,阿柏西普在降低视网膜厚度和改善黄斑水肿方面也表现出色,其治疗效果在随后的104周内保持稳定。

在临床实践中,阿柏西普的多靶点机制使其在治疗DME时能够更全面地抑制病理过程,减少视网膜新生血管和血管渗漏。此外,阿柏西普在对难治性DME患者的治疗中也表现出色,对于雷珠单抗治疗无应答的患者,转换为阿柏西普治疗后,视力和黄斑水肿均有显著改善。

其他多项临床研究也支持阿柏西普在DME治疗中的优越性。例如,一项前瞻性研究显示,阿柏西普在DME患者中的应答率显著高于单抗类药物,并且在改善患者视力和生活质量方面表现出色。这些研究结果进一步证明了阿柏西普在DME治疗中的临床优势。

此外,阿柏西普还被用于其他眼科疾病的治疗,如湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)和视网膜静脉阻塞(RVO)。在这些疾病的治疗中,阿柏西普同样展示了其优异的疗效和良好的安全性。

为了更全面地评估阿柏西普的疗效,多项比较研究和综合分析被进行。例如,一项系统综述和荟萃分析汇总了多个临床试验的数据,结果显示阿柏西普在视力改善和黄斑水肿减轻方面均优于其他抗VEGF药物。此外,研究还表明,阿柏西普在不同类型的糖尿病患者中均具有良好的疗效,包括1型和2型糖尿病患者。

这些研究不仅证实了阿柏西普在DME治疗中的优势,也为临床实践提供了重要的参考依据。通过对比不同药物的疗效和安全性,医生可以根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案,从而提高治疗效果和患者满意度。

阿柏西普在DME治疗中的未来应用

阿柏西普是一种重组融合蛋白,能够同时靶向VEGF-A、VEGF-B和PGF。其独特的药理学特性使其在糖尿病黄斑水肿(DME)的治疗中表现出色。



阿柏西普由VEGF受体1和受体2的胞外结构域与人IgG1的Fc部分融合而成。这种结构使阿柏西普能够高效结合并中和VEGF-A、VEGF-B和PGF,从而抑制这些生长因子与其受体的结合。这种多重靶向机制使阿柏西普在抑制新生血管生成和减少血管渗漏方面具有显著效果。大量研究表明,阿柏西普在抑制新生血管生成和减少血管渗漏方面具有显著效果。糖尿病黄斑水肿是一种由糖尿病引起的视网膜黄斑区积液,导致视力模糊甚至失明。阿柏西普通过抑制VEGF通路,可以有效减少黄斑区的水肿,改善患者的视力。



与其他抗VEGF药物相比,阿柏西普的多重靶向作用使其在治疗DME方面更具优势。传统的抗VEGF药物通常仅针对VEGF-A,而阿柏西普能够同时抑制VEGF-A、VEGF-B和PGF,这使得其在多种病理机制下均能发挥作用,从而提供更全面的治疗效果。



此外,阿柏西普的药效持久,给药频率较低,显著减轻了患者的治疗负担。许多患者因频繁的眼内注射而感到不适和不便,阿柏西普的长效特点使其成为患者更为接受的治疗选择。研究表明,阿柏西普的注射频率可以从每月一次逐渐延长到每两个月一次,甚至每三个月一次,这不仅提高了患者的依从性,也减少了治疗过程中的风险和不适。



阿柏西普的未来应用前景广阔。随着对DME病理机制的深入研究和对阿柏西普疗效的进一步验证,更多的临床试验将探索其在不同患者群体中的应用效果。例如,对于那些对其他抗VEGF药物反应不佳的患者,阿柏西普可能提供一种有效的替代治疗。此外,阿柏西普在其他视网膜疾病中的应用也值得关注,如年龄相关性黄斑变性(AMD)和视网膜静脉阻塞(RVO)。阿柏西普凭借其独特的多重靶向机制、持久的药效和较低的给药频率,正在成为DME治疗领域中的重要选择。未来,随着更多研究的进行,阿柏西普有望在糖尿病黄斑水肿及其他视网膜疾病的治疗中发挥更大的作用,进一步提高患者的生活质量。临床应用中,阿柏西普也取得了显著成果。VIVID和VISTA研究显示,阿柏西普在改善DME患者视力和减少视网膜厚度方面表现出色。这些研究为阿柏西普在全球范围内的广泛应用奠定了基础。阿柏西普通过同时靶向VEGF-A、VEGF-B和PGF,在DME治疗中展现了优异的临床疗效。随着更多临床研究的开展和对其药理机制的深入了解,阿柏西普有望在未来的DME治疗中发挥更加重要的作用。



未来,阿柏西普的应用前景广阔,特别是在个性化治疗和联合治疗方面。通过与其他药物联合使用,阿柏西普有可能进一步提高DME的治疗效果,减少复发率。此外,阿柏西普的长半衰期和高亲和力特性也使其在慢性疾病管理中具有重要优势。

对新型抗VEGF药物研发的期待

尽管阿柏西普在糖尿病黄斑水肿(DME)治疗中表现出色,医疗研发并未止步于此。未来,新型抗VEGF药物的研发将继续探索更多的靶点和机制,以期进一步提高治疗效果,减少副作用,为DME患者提供更为全面和个性化的治疗方案。



目前,更高效、更安全的抗VEGF药物正在研发,以满足不同患者的需求。例如,一些研究正在探索能够同时靶向多个生长因子的药物,这些药物不仅能抑制VEGF,还能抑制其他促血管生成因子,如PDGFFGF,从而提供更全面的治疗效果。通过多靶点药物,可以更有效地控制新生血管的生长和渗漏,减少复发的可能性。基于基因疗法的抗VEGF治疗是另一个备受关注的研究方向。基因编辑技术,如CRISPR-Cas9,可以直接干预VEGF信号通路,从根本上解决DME的病理问题。这种方法不仅有望提供长期甚至永久的疗效,还可以减少传统药物治疗所需的频繁注射,极大地提高患者的生活质量。基因疗法的进步为DME治疗开辟了新的前景,未来可能成为一种常规治疗手段。纳米技术的应用也为抗VEGF药物的递送提供了新的可能。通过纳米载体,可以实现药物的靶向递送,确保药物直达病变部位,提高治疗效果并减少副作用。纳米载体还可以延长药物在体内的半衰期,降低给药频率。这对于需要长期治疗的DME患者来说,具有重要意义。此外,纳米技术还可以与其他治疗手段结合,如联合光动力疗法,进一步增强治疗效果。



除了以上技术,科学家们还在研究通过调节免疫系统来治疗DME的方法。例如,利用抗体药物偶联物(ADC)将抗VEGF药物与免疫调节剂结合,通过靶向杀伤病变区域的异常细胞,达到更精准的治疗效果。此类研究不仅限于DME,也为其他视网膜疾病的治疗提供了新的思路。随着精准医学的发展,未来的抗VEGF药物研发将更加注重个体化治疗。通过基因检测和生物标志物分析,医生可以根据患者的具体病情和遗传背景,选择最合适的治疗方案。这样,不仅可以提高治疗效果,还可以减少不必要的副作用,使治疗更加安全和高效。

尽管阿柏西普在DME治疗中已经取得了显著成效,未来新型抗VEGF药物的研发仍充满了希望和挑战。通过不断探索新的靶点和机制,应用前沿技术,如基因疗法和纳米技术,科学家们将为DME患者提供更有效、更安全的治疗方案。我们期待这些创新能够早日转化为临床应用,造福广大患者。

糖尿病黄斑水肿是一个复杂的疾病,其治疗需要多方面的综合考虑。阿柏西普作为一种多靶点抗VEGF药物,通过其独特的药理机制和优异的临床表现,为DME治疗带来了新的希望。未来,随着更多研究的开展和新型药物的出现,我们有理由相信DME的治疗将会更加精准和有效,为糖尿病患者带来更好的视力保护和生活质量提升。


这篇专题报道不仅详细介绍了DME的发病机制和抗VEGF药物的发展历程,还重点分析了阿柏西普在DME治疗中的优势和临床应用,展望了未来DME治疗的方向。希望这篇报道能为医学专业人士提供有价值的参考和启示。


END


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