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脑小血管病研究的神经影像学标准STRIVE-2——自2013年以来的新进展（上）

2023-11-16作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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作者及来源：叶瑾怡，王赞，龚宇田，等. 脑小血管病研究的神经影像学标准STRIVE-2——自2013年以来的新进展[J]. 中国卒中杂志, 2023, 18(10): 1160-1174.

背景

脑小血管病（SVD）可导致25%的缺血性卒中，且是老年人颅内出血、血管性痴呆发生的主要原因，与运动障碍、步态异常、精神行为和情绪障碍等症状相关。

2013年发表的脑小血管病国际影像标准1（STRIVE-1）旨在明确SVD特征的影像学定义，鼓励采用统一的术语，从而更好地研究和理解SVD的病因、症状及预后，推进SVD相关预防、诊治策略的制定。STRIVE-1主要围绕近期皮质下小梗死（RSSI）、假定血管源性腔隙、假定血管源性脑白质高信号（WMH）、血管周围间隙（PVS）、脑微出血（CMB）和脑萎缩。

自2013年以来，对于SVD影像特征的理解取得了较大的进展，例如：发现了SVD影像特征随时间呈动态变化且存在相互关联，探索了新的SVD影像特征，以及优化了脑结构与血管功能损伤的MRI标志物。因此，STRIVE-1研究人员再次召开会议，回顾2013年以来该领域的研究进展，重新思考并对STRIVE-1提出的术语进行必要更新，同时更新了2013年SVD影像特征报告标准并提出新的建议。STRIVE-2重点关注SVD神经影像学特征及其研究用途，而非SVD的临床特征和临床管理。本文还概述了亟须标准化的新兴影像学特征和关键定量成像方法，以便于这些技术在日后研究中被更广泛地应用。

STRIVE-1术语的采用

STRIVE-1提出了描述SVD影像学特征的术语，并避免对其与SVD病理、病理生理学及临床关联做出推断假设。最佳术语应该具有特异性，简短且与既往描述准确的用语存在关联，同时不存在假想推断。

系统文献检索结果提示，STRIVE-1推荐的WMH、PVS、CMB等术语已经替代了大部分不同用语，但RSSI、腔隙和脑萎缩等术语仍使用较少。因此，研究人员采用STRIVE-1中相同的审阅步骤，重新评估上述术语，以确定是否有更好、更直观的术语，从而改进报告标准。

方法

STRIVE-2共召集了50位多种专业领域和不同地区的专家（包括参与STRIVE-1制定的部分专家以及新的专家）。所有专家被分成10个工作组，每个工作组由1位组长领导，撰写基于证据的相关内容和建议，通过小组讨论后达成一致，邀请外部顾问审查草案，并对有争议的问题进行讨论。

工作组通过系统检索文献评估STRIVE-1术语使用的一致性以及该领域的新发现，同时调查STRIVE-2项目组目前的临床和研究方案。正如STRIVE-1规定，术语及其定义应当反映影像学特征，而非对其病理改变或机制做出推断假设，尤其是当相关病理机制尚未被充分阐明时，以避免对未来SVD研究产生影响。也就是说，应仅描述客观所见，而非主观猜想。在形成最终共识前，工作组采用了德尔菲原则，即在工作组内先进行广泛、透明的讨论，并在两次研讨会上进行全组讨论，同时对存在争议的内容进行匿名在线调查。STRIVE-2在EQUATOR网站上更新STRIVE-1的内容。同时，为了更好地理解和应用STRIVE-2，工作组详细地描述了SVD特征的不常见表现、警示征象、时间动态演变过程和不同特征之间的区分等细节。

STRIVE-2是基于STRIVE-1的进一步扩展，重点关注SVD研究领域的新进展，并避免对既往内容的重复。因此，应结合STRIVE-1阅读和应用STRIVE-2。

STRIVE-1定义的影像学特征更新

4.1 近期皮质下小梗死

RSSI被描述为“单个穿支动脉供血区域近期发生梗死的神经影像学证据，其影像学特征和临床症状与几周内发生的病变相一致”。STRIVE-1提出的所有术语中，RSSI是应用最少的。在RSSI的众多名称中，常被使用的是“急性腔隙性梗死”。STRIVE-2试图寻求一个更直观的术语，但经过讨论和对6个选项的投票，“近期皮质下小梗死”仍为首选术语。“近期”一词优于“急性”，意味着发生在“前几周内”。选择该名词的原因与STRIVE-1相同。此外，由于RSSI的病理机制尚不明确，应谨慎使用“栓塞”一词。

STRIVE-1界定了单个穿支动脉区域的尺寸标准，即病变最大轴向直径为20 mm。RSSI与其他SVD特征存在关联，表明存在小血管异常，但并非所有RSSI都是穿支动脉病变（图1A）。RSSI与相应的临床症状明显相关，如局灶性神经功能缺损。虽然RSSI这一术语偏离了仅使用影像学特征来进行定义的STRIVE原则，但也明显改善了这一特征的定义清晰度。该术语不适用于所谓的“隐匿性”病变，这些病变或者无临床症状，或者与“非典型的神经行为症状/体征”相关，或者随着时间的推移导致更细微的、渐进性的神经功能恶化（图1B）。目前尚不清楚这些隐匿病变发生的机制，因此这些病变尚不被视为SVD的核心特征。

自STRIVE-1提出以来，研究发现RSSI结局变异性很大，例如：完全消失、直径＜3 mm的腔隙、空腔、伴有铁沉积（T₂WI序列呈低信号）的腔隙，或变成非常小的含铁血黄素沉积渗出（“斑点征”，T₂^*WI序列高信号）（图2）。RSSI周围的白质纤维束退行性变可能导致邻近区域出现WMH（如果WMH位于RSSI上方则呈“帽状”，如果位于RSSI下方则呈“束状”）。导致RSSI结局变异性的原因尚不清楚，可能与初始RSSI病灶大小、组织损伤、炎症反应、合并症、病灶位置、微循环变化或个体易感性等有关。

4.2 假定血管源性的腔隙

STRIVE-1中“假定血管源性的腔隙”定义为可由多种原因引起的、圆形或卵圆形、皮质下充满液体（或脑脊液样）的空腔。与脑内其他部位相比，位于半卵圆中心和基底节区的腔隙可能更大。腔隙的大小一般为直径3～15 mm。目前可以明确的是，直径＜3 mm的腔隙可能是RSSI结局（图2），然而部分PVS的直径也可能＞3 mm。另外，源于RSSI的腔隙周围也可能没有T₂WI序列高信号。因此，仅凭大小或边缘不可能将腔隙从PVS中完全区分出来，还需考虑病灶的形状、共存的PVS及周围组织信号等特点。

“腔隙”一词的使用仍然是不一致的，但仍鼓励采用“腔隙”这一术语描述空腔样病灶。如果是由血管损伤引起，在“腔隙”前增加“假定血管源性”这一前缀。通常“腔隙”不应与“梗死”直接联系，除非确定其是由小的皮质下梗死引起的，因为腔隙也可由出血引起，出现于正常组织或WMH内部及其边缘。

在没有卒中的人群中，腔隙至少可使卒中的未来发生风险增加1倍。腔隙也会增加卒中患者长期预后不良的风险。

T₁WI、T₂WI和FLAIR序列能直观地评估腔隙，包括其数量和位置。随着自动计算方法的发展，还可以计算空腔的体积。然而，腔隙的检测需要严格的影像学标准和可验证的方法。

4.3 假定血管源性的脑白质高信号

WMH是目前研究最多的SVD特征，在T₂WI，尤其是FLAIR序列上呈高信号，通常半球之间对称分布（图3）。“假定血管源性WMH”一词在STRIVE-1中被提出，并已被广泛采纳，应该鼓励使用这一术语，避免使用“缺血性WMH”等术语。“皮质下高信号”一词用于描述深部灰质或脑干区域的病变，目前仍然被广泛使用。

WMH与未来卒中发生风险、卒中严重程度、认知功能下降和死亡、步态不稳和神经精神症状等相关，且损害包括记忆在内的所有主要认知域。WMH通常随着年龄的增长和时间的延长而增加，但“健康人群”中按年龄分层报道的WMH程度相差很大，其中原因尚不清楚。因此，目前尚无法提供可靠的、按年龄分层的WMH标准。

通过定量成像方法可以检测到WMH周围看似正常的组织也已经存在损伤。WMH也可能减少，这可能反映了在永久损伤发生之前多余的组织间液消散。

横断面研究发现，WMH与脑血管反应性（CVR）受损、血脑屏障通透性增加、血管搏动指数增加、静脉胶原增生、静息状态下脑血流量减少等有关，但WMH与脑血流量之间是否存在纵向关联尚不清楚。

虽然已有许多半自动和自动化方法可用于评估WMH，但这些方法的可重复性及方法间的可比性仍然缺乏深入探讨。基于深度学习的算法目前正在开发中，也需要进一步验证STRIVE-1以及统一血管性病变对神经退行性疾病影响的影像评估方法（HARNESS）倡议中建议的，且经过充分验证的视觉评分方法仍然是可使用的。

4.4 假定血管源性的血管周围间隙

PVS是充满液体的圆形/卵圆形或线性间隙，通常围绕白质或深部灰质区域的小穿支血管。STRIVE-1提出的“血管周围间隙”一词是指MRI上可见的PVS（无“扩大的”前缀），已被广泛采用。在头颅MRI上，PVS信号强度与脑脊液相似。除非位于WMH内，多数PVS在T₂WI序列上周边没有高信号的环。PVS通常最大轴向直径＜3 mm。大多数PVS分布于基底节区和半卵圆中心，但应与基底神经节中孤立发育的血管周围内陷相鉴别。T₂WI和SWI序列以及7.0T MRI显示的PVS主要分布在小动脉周围。

PVS具有高度遗传性，其数量随着年龄增高、血管危险因素增加而增多，并且这些关联性与PVS分布位置的不同而不同。因此，PVS潜在的病理生理学机制可能因其解剖分布位置而不同。在脑淀粉样血管病（CAA）波士顿诊断标准2.0中，存在半卵圆中心高负荷PVS和单一仅限于脑叶的出血灶如脑内出血、CMB或脑皮质表面铁沉积（cSS），提示可能为CAA。虽然少数PVS可能是生理性的，但在广泛的年龄范围内，较大的PVS负荷与常见的神经系统疾病（如卒中、CAA、阿尔茨海默病）有关。在MRI上，PVS可能比腔隙或CMB更早出现，且先于WMH。PVS可以反映脑组织间液和代谢产物的清除能力受损情况。这个过程主要发生在睡眠期间。

实践证明，PVS可通过视觉评分量表进行量化评估。目前许多计算方法被应用于量化PVS，并可更敏感地提示PVS与WMH、视网膜血管直径（与颅内血管相比，视网膜动脉更小、静脉更宽，可以反映颅内小穿支动脉和静脉的损害情况）、遗传变异（反映相关血管功能障碍机制）之间的关联性。推荐使用高分辨率MRI T₂WI序列检测PVS，当然也可以采用T₁WI序列检查。

4.5 脑微出血

CMB在STRIVE-1中被定义为MRI T₂WI或SWI序列上呈低信号的小病变，通常直径为2～5 mm。最初在STRIVE-1中提出的“脑微出血”这一术语现已被广泛采用。

MRI指导下的神经病理学检查已经证实，大多数CMB与微出血相对应。CMB可以发生在不同的脑解剖位置，例如：CAA患者的CMB通常位于灰质及近皮质的白质区域，小动脉硬化症患者的CMB常位于深部脑结构（包括深部灰质和白质、脑干）。这些病变在区域/病理学方面有重叠，提示可能存在共同的病理生理机制，如血管壁增厚、血管重塑，以及可能由淀粉样蛋白沉积、动脉硬化性血管病变或两者共同诱发的血脑屏障功能障碍。老年患者（＞65岁）如仅脑叶存在CMB则高度提示存在CAA，但也可能发生于其他病理状态。深部-脑叶混合型CMB可能与小动脉硬化有关。

微出血国际协作网络评分可以预测缺血性卒中患者抗栓治疗期间发生脑出血和缺血性卒中的风险。不过，存在CMB的患者缺血性卒中复发风险高于脑出血的风险，提示CMB不应影响抗血小板或抗凝药物在卒中二级预防中的使用。随机试验数据也提示，CMB不会改变抗栓治疗对CMB形成或临床结局的影响，但目前证据尚有限，需要更多的临床研究来验证。若将cSS这一影像标志纳入CAA的预测模型，则会发现CMB对预测未来脑叶出血事件发生的价值有限。

通常使用视觉评分评估CMB。由于CMB微小、分布稀疏，且血管、钙化或囊尾蚴病等病变均可能出现类似CMB的影像表现，因此很难通过计算方法进行自动评估。CT可以帮助区分真正的CMB和钙化囊虫以及其他MRI上表现类似的病变。正在开发的计算方法仍需要进一步验证。

4.6 脑皮质表面铁沉积

cSS在STRIVE-1中被定义为慢性出血的产物存在或覆盖于脑皮质表面的神经影像学表现。

cSS可能由凸面蛛网膜下腔出血、血管畸形引起的脑皮质出血、脑梗死后出血转化或脑创伤导致。老年患者中大部分cSS是由晚期软脑膜血管CAA引起的凸面蛛网膜下腔出血所致，有时伴随继发性的皮质缺血性损伤。

在T₂WI梯度回波或其他对血液检测敏感的MRI序列中，cSS显示为皮质线性低信号。cSS（包括小脑区域）是晚期CAA准确诊断的生物标志物，已被纳入到CAA波士顿诊断标准2.0版本中。

在CAA、急性凸面蛛网膜下腔出血或cSS（偶发于CMB）患者中可以观察到短暂的局灶性神经功能缺损症状，最常见的是单侧、反复、刻板、播散性的躯体感觉障碍，这种临床表现与凸面蛛网膜下腔出血、cSS（或CMB）的解剖学位置有关。

cSS是CAA未来临床事件发生的强预测因素，可以预测CAA患者未来脑出血风险、临床功能下降和脑出血后痴呆的风险。

4.7 脑出血及其他出血标志物

85%的脑出血是由SVD引起的。由于“原发性脑出血”这一定义不明确，且为了避免存在脑出血原因的不确定性，STRIVE-1建议采用术语“假定SVD源性自发性脑出血”取代“原发性脑出血”。

SVD所致的脑出血包括穿支动脉（小动脉硬化性）血管病变和CAA。由于CAA与脑叶出血相关，改进和标准化区分深部与脑叶脑出血的评分工具例如：脑出血解剖评级工具（CHARTS）可能帮助识别CAA高出血风险患者。爱丁堡CAA标准中纳入了两个基于CT的生物标志物（蛛网膜下腔出血和“指状突起”）及APOE基因型，这一标准可能有助于诊断CAA相关的急性期脑出血。基于CT的爱丁堡CAA标准和基于MRI的CAA波士顿诊断标准2.0在诊断散发性或遗传性CAA所致的急性脑出血方面具有高度的一致性。

4.8 脑萎缩

STRIVE-1定义“脑萎缩”为与特定的肉眼可见的局灶性脑损伤（如脑创伤或脑梗死）无关的脑组织体积缩小。理想的脑萎缩评定需纵向多次测量判定为脑组织体积缩小，而基于横断面判定脑萎缩需要以颅脑体积作为参照，多尺度验证，并采用局部或全脑体积的计算标准。推荐使用“脑萎缩”而不是“脑体积”这一概念来表述SVD相关的脑组织体积缩小。

脑萎缩并非SVD的特异性标志，与SVD共病的神经退行性疾病是导致脑萎缩的主要原因。然而，脑萎缩在SVD患者中发生较明显，且对SVD患者的预后及SVD进展监测有一定的价值。自STRIVE-1发布以来，SVD相关脑萎缩的研究有所增加，2014—2021年发表的相关论文数量达到了STRIVE-1发布之前7年内的3倍。SVD可导致皮质下萎缩（如脑室扩大）和皮质萎缩（如皮质变薄、脑沟增宽）。其潜在机制包括继发性纤维束损伤、局灶性皮质萎缩以及较小病灶（如皮质微梗死）的累积等。SVD导致的局部脑萎缩（包括海马萎缩）与包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病进程有所重叠。不过，SVD相关脑萎缩的空间模式仍有待阐明。由于脑萎缩并非由SVD特定引起，所以考虑脑萎缩的原因时还应考虑其他共存疾病的病理机制。

随着自动化方法的应用越来越广泛，脑萎缩的测量方法差异性也很大，仍可使用视觉评分来评估脑萎缩。局灶性肉眼可见的脑组织病灶（包括血管性病变）可能干扰对脑萎缩的测量，目前对如何处理局灶性病灶仍未有统一的意见。由于SVD会降低灰质/白质的对比度，以及广泛的SVD特征会使皮质厚度测量很容易出现错误，因此，皮质厚度的测量需要大量后处理。为了提高测量的一致性和避免后处理等问题，急性病灶应待MRI评估稳定后再进行脑萎缩的定量测量。对于严重SVD患者的大数据集处理，需要制定特定的质量控制程序（表1，表2）。