1 HR阳性、HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的强化
化疗联合靶向治疗是目前HR阳性、HER-2阳性患者临床实践的标准新辅助治疗方案。但是，无论是单靶或双靶治疗，这部分患者的pCR均低于HR阴性、HER-2阳性患者。HR阳性、HER-2阳性患者有两条信号通路可以作为肿瘤治疗的靶点，即ER信号通路与HER-2信号通路。
对于这部分患者的治疗强化，可以有两种相对合理的强化策略：
（1）标准双靶治疗基础上联合传统内分泌治疗或联合强化的内分泌治疗。
（2）强化的抗HER-2治疗联合或不联合内分泌治疗。
究竟哪种强化治疗策略更优，目前只有一些小样本的探索性研究给出了相应的提示。
内分泌治疗是HR阳性患者辅助治疗的重要组成部分。在新辅助治疗阶段，尽管临床常规应用较少，但是，对于一些化疗耐受性差的患者，新辅助内分泌治疗仍然是一种可选的治疗手段。对于HR阳性、HER-2阳性的患者，进一步抑制ER信号通路可能会增加疗效，此推测也存在一定的合理性。因此，NASBP B52研究将内分泌治疗与化疗及靶向治疗联合应用。
该研究假设内分泌治疗与化疗及靶向治疗无相互抵抗作用，同时抑制两条信号通路可以克服HR阳性、HER-2阳性患者的治疗耐药。该研究入组的患者均为HR阳性、HER-2阳性早期乳腺癌患者，对照组接受TCbHP方案化疗，试验组在对照组治疗基础上联合内分泌治疗，绝经后患者接受芳香化酶抑制剂，绝经前患者接受卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。结果显示，尽管试验组pCR略高，但试验组与对照组之间乳腺和腋窝共同pCR差异无统计学意义（46% 对 41%，P=0.39）。从短期疗效来看，内分泌治疗的联合应用虽然并没有影响化疗及靶向治疗的疗效，但是，联合内分泌治疗也未达到预期疗效，因此，对于HR阳性、HER-2阳性的早期乳腺癌患者，新辅助化疗及靶向治疗基础上联合内分泌治疗不宜作为常规治疗方案。
内分泌治疗药物包括传统的治疗药物如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群等，也包括应用于HR阳性患者的新型靶向药物如CDK4/6抑制剂等。CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌解救治疗中有较好的疗效价值，在HR阳性、HER-2阳性的晚期乳腺癌解救治疗中也取得了一定的疗效。因此，HR阳性、HER-2阳性早期乳腺癌患者也可以考虑尝试强化的内分泌治疗联合靶向治疗。
NA-PHER2研究在这方面进行了探索。该研究采用曲帕双靶抑制HER-2信号通路，采用氟维司群作为ER信号通路的阻断剂，同时联合强效的CDK4/6抑制剂，该研究纳入HR阳性、HER-2阳性早期乳腺癌患者共36例，接受5周期上述治疗，以治疗两周后和手术时Ki-67的变化以及手术时细胞凋亡作为主要研究终点。结果显示，相比于基线时，治疗2周后及手术时Ki-67显著降低，手术时的细胞凋亡平均值显著降低，作为次要研究终点的乳房和腋窝共同pCR为27%。在该小样本探索性研究中，两条信号通路的双重强效阻断取得了预期的阳性结果，但是，此阳性结果实际临床价值尚需进一步探讨。对于HR阳性、HER-2阳性患者，Ki-67的变化与长期预后的相关性尚不十分明确，因此，短疗程后Ki-67的变化是否能真正转化为生存获益，需要大样本的长期随访结果验证。
除内分泌治疗的应用和强化外，抗HER-2的强化治疗也值得进一步探索。从曲妥珠单克隆抗体到曲帕双靶联合，总体HER-2阳性患者及HR阳性、HER-2阳性患者pCR均得到提升，除曲帕双靶联合的强化外，采用抗体药物偶联物恩美曲妥珠单克隆抗体（T-DM1）作为强化靶向治疗的相关研究也有所开展。WSG ADAPT研究的一部分是针对HR阳性、HER-2阳性患者开展的临床研究。该研究入组患者分为3组，即T-DM1单药组、T-DM1+内分泌治疗组、曲妥珠单克隆抗体+内分泌治疗组，术前治疗12周，以pCR作为主要研究终点，结果显示3组患者pCR分别为41.0%、41.5%、15.1%。
3组患者中，以曲妥珠单克隆抗体+内分泌组的pCR最低，T-DM1单药组的pCR是曲妥珠单克隆抗体+内分泌治疗组的3倍以上，不难看出，对于HR阳性、HER-2阳性的患者，强化抗HER-2治疗似乎比联合内分泌治疗更为重要。当然，内分泌联合靶向治疗组接受的治疗相对较弱，T-DM1也不仅仅是靶向抗肿瘤作用，携带的美坦新（DM1）同样有细胞毒杀伤作用，这些可能都会导致T-DM1单药组的高pCR。
另外，对比T-DM1单药组与T-DM1+内分泌治疗组，在靶向治疗强化的基础上，联合内分泌治疗并没有取得更好的疗效，这与NSABP B52研究结果相类似。由此可见，对于HR阳性、HER-2阳性的患者，在面临两条信号通路之间选择时，强化抗HER-2治疗似乎可以带来更好的疗效获益。
