本期导读

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在R-CHOP方案治疗下显著改善了预后，但仅有约60%的中高危（IPI≥2）患者可获得完全缓解（CR）。随着新型靶向药物的发展，越来越多的临床研究聚焦于在亚组患者中给予R-CHOP联合其他药物（R-CHOP-X）。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队牵头开展的临床Ⅱ期试验Guidance-01最新结果于Cancer Cell杂志在线发表，结果强调了基于分子分型的精准疗法R-CHOP+X的有效性和安全性。

赵维莅 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

主任医师，教授，博士生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，科技部领军人才，百千万人才国家级人选，国家有突出贡献中青年专家，享受国务院政府特殊津贴。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，上海血液学研究所所长，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任，兼任中华医学会血液分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长。中国实验血液学会秘书长、中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席等职。致力于淋巴细胞恶性疾病的临床诊治和转化研究，以通讯/第一作者在Cancer Cell、Cancer Cell、Blood、Lancet Hematology、Signal Transduction and Targeted Therapy 、Leukemia等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1300。相关成果获国家科技进步奖二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步奖一等奖（2项）、华夏医学科技奖一等奖和上海市自然科学牡丹奖（第一完成人）。获国家发明专利14项，主持国家高技术研究发展计划重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项。

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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤常见亚型。尽管当前的标准免疫化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）可显著改善DLBCL患者的临床结局，但只有约60%的中高危患者（IPI≥2）在接受R-CHOP治疗后达到完全缓解（CR）。

随着新型靶向药物的发展，越来越多的临床研究聚焦于在亚组患者中给予R-CHOP联合其他药物（R-CHOP-X）。这些结果表明，新型靶向药物联合免疫化疗是DLBCL有前景的治疗方法。

近年来的临床试验结果表明，新型靶向药物联合免疫化疗是DLBCL有前景的治疗方法。分子异质性也是影响DLBCL患者临床结局的重要因素。通过全外显子组测序（WES），Staudt团队和Shipp团队分别将DLBCL分成四个分子分型和五个分子分型。

此外，也有研究表明，通过对特定基因进行靶向测序，可以简化DLBCL的分子分型。然而，目前尚未开展基于多种分子分型来选择不同靶向药物的临床试验。

研究方法

基于分子分型的弥漫大B细胞淋巴瘤R-CHOP-X治疗：

GUIDANCE-01Ⅱ期随机临床研究结果

Guidance-01研究是一项开放标签、单中心、随机、Ⅱ期研究，纳入年龄为18~80岁。新诊断、经组织学证实的CD20阳性DLBCL、ECOG体能状态0~2、IPI风险为中危或高危（IPI≥2）、器官功能充分的患者。

研究纳入自2019年7月至2020年12月入院的128例患者，所有患者均接受了1个周期的标准R-CHOP免疫化疗方案，并按分子亚型分层，在剩余的5个化疗周期中以1：1的比例随机分配到R-CHOP-X组（n=64）或R-CHOP组（n=64）。

在R-CHOP-X组中根据患者分子亚型调节加入的药物（即X）：MCD样和BN2样加入伊布替尼、TP53突变加入去甲基化药物地西他滨、EZB样加入组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺、N1样和非特指型（NOS）加入来那度胺。

▲研究consort表

患者特征

基于分子分型的弥漫大B细胞淋巴瘤R-CHOP-X治疗：

GUIDANCE-01Ⅱ期随机临床研究结果

两组之间的基线临床和病理学特征相当，中位年龄为64岁。

▲患者特征

大多数患者呈现相对高危的疾病：77%为 Ann ArborⅢ期或Ⅳ期，80%为血清LDH水平升高，52%为≥2个结外受累部位，65%为IPI 3~5。

29例Ann ArborⅡ期患者中27例血清LDH水平升高，5例有2个结外部位。在84例可获得 RNA 测序 (RNA-seq) 数据的患者中，71%的患者表现为non-GCB 表型（ABC和无法分类）。

通过免疫组织化学评估，36%的患者为 MYC/BCL2 双表达；1例患者为 MYC/BCL6 重排淋巴瘤，无患者出现 MYC/BCL2 重排。

通过建立简化的20基因算法，将患者分为MCD样（26/128，20%）、BN2样（23/128，18%）、N1样（5/128，4%）、EZB样（3/128，2%）、TP53突变（21/128，16%）和NOS型（50/128，39%）。

临床疗效

基于分子分型的弥漫大B细胞淋巴瘤R-CHOP-X治疗：

GUIDANCE-01Ⅱ期随机临床研究结果

主要终点

治疗结束时R-CHOP-X组和R-CHOP组的CR率 (CRR） 分别为88%和66%(p=0.003），达到预先规定的主要终点。在分子分型方面，R-CHOP-X组的MCD样、BN2样、N1样、EZB样、TP53突变和NOS型的CRR分别为85%、91%、100%、82%和88%，而R-CHOP组分别为54%、67%、50%、0%、60%和80%。

次要终点

治疗结束时 R-CHOP-X 组和 R-CHOP 组的客观缓解率（ORR）分别为92%和73%；p=0.005)，且大多数分子分型的 ORR 显示改善。

中位随访36个月，未达到中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；R-CHOP-X 组和 R-CHOP 组的2年PFS率分别为88%和63% (HR=0.28，p<0.001)，且R-CHOP-X组的2年OS率也优于R-CHOP组（94%对77%；HR=0.23，p=0.001）。

PFS和OS的探索性亚组分析中，未显示R-CHOP-X明显获益的显著亚组包括≤60岁患者、IPI中低危患者、GCB亚型患者和NOS分子亚型患者。死亡的17例患者中16例死亡是由于疾病进展，另外1例在治疗后3个月死于心力衰竭和重度肺部感染。

▲缓解和结局

安全性

常见血液学和非血液学不良事件（AE）如下。血液学毒性方面，两组患者中常见的AE是3~4级中性粒细胞减少（R-CHOP-X组为81%；R-CHOP组为75%）。31%的R-CHOP-X组和11%的R-CHOP组患者发生3~4级血小板减少。25%的R-CHOP-X组和20%的R-CHOP组患者发生3级贫血。没有出现4级贫血。

中性粒细胞减少性发热在R-CHOP-X组和R-CHOP组中的发生频率分别为20%和11%，最高为3级。

尽管血细胞减少和血小板减少的发生率增加，但与R-CHOP相比，R-CHOP-X并未导致3级肺部感染（6%对5%）或消化道出血并发症（2%对3%）发生率增加。R-CHOP-X和R-CHOP所有等级的总感染率分别为22%和20%。未观察到与治疗相关的死亡。

▲常见的≥3级治疗相关不良事件和关注的不良事件

该研究结果强调了基于分子分型的精准疗法R-CHOP+X的有效性和安全性。R-CHOP-X是一种基于机制的定制治疗，其靶向新诊断的DLBCL患者的基因和微环境改变。

目前，基于Guidance-01的结果，团队与全国众多医院共同开展了Guidance-02Ⅲ期临床研究，旨在更大范围内验证基于分子分型的R-CHOP+X方案的可行性。期待通过大样本的患者数据为临床医生制定精准治疗方案提供坚实的分子分型依据。

编译、整理｜中国医学论坛报今日血液

参考文献：

祝贺！赵维莅教授荣获2023年度吴阶平医药创新奖

【中国之声】赵维莅教授：低危弥漫大B细胞淋巴瘤PET-CT调整治疗的3期非劣随机对照临床研究

祝贺！赵维莅教授团队荣获上海市科技进步奖一等奖

【前沿进展】赵维莅教授团队开发弥漫性大B细胞淋巴瘤基因分型简化算法，促进相关治疗策略优化

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