作者：徐启桓教授 中山大学附属第三医院

HBV感染是影响全球公共卫生问题的重要原因之一，尽管目前治疗慢性乙型肝炎的新药物不断出现，并且取得了较明显的效果；但是最近在亚洲、中东及南欧等地发现较多HBeAg的变异，且这种变异对目前的抗病毒治疗反应欠佳，给慢性乙肝的治疗提出了新的挑战。最近几年越来越多的研究显示，e抗原阴性的慢性乙型肝炎患者与e抗原阳性慢性乙型肝炎患者存在一些不同的临床特征，在抗病毒治疗方案和策略上亦存在不同观点，因此，本研究就我院2008年4—8月住院的慢性乙型肝炎患者进行随机抽取，对HBeAg阴性与阳性慢性乙肝患者的临床特征进行对比分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象  354例慢性乙肝患者均为广州中山大学附属第三医院感染科住院病例，其中男性333例，女性21例。患者均已被排除HAV、HCV、HEV、HIV等感染和其他原因所致肝脏损伤。全部病例均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中诊断标准。

1.2 检测方法  血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆红素(TBil)等肝功能指标采用美国Beckman全自动生化仪及其配套试剂检测。采用凝固法测定血浆凝血酶原时间(PT)，然后根据公式计算出PTA，计算公式：PTA=[对照PT一(对照PT×0.6)]/[患者PT-(对照PT×0.6)]×100％。HBeAg采用美国Abbott公司第二代试剂微粒子酶联免疫法(MEIA)检测。HBV DNA定量采用核酸荧光定量聚合酶链反应(PE5700，广州达安基因诊断中心试剂)检测，检测敏感下限为5×102拷贝／ml。

1.3 统计学方法  用SPSS 16.0软件分析数据。计量资料数据以`x±s表示，两组间均数比较采用t检验；性别构成、诊断分型的比较采用卡方检验；以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料354例患者中HBeAg阳性为124例，男性116例，女性8例，平均年龄(36.7±12.8)岁；HBeAg阴性为230例，男性217例，女性13例，平均年龄(44.9±13.1)岁；两组性别构成比差异无统计学意义(P>0.05)；HBeAg阴性组年龄大于HBeAg阳性组，差异有统计学意义(P<0.05)。HBeAg阴性组患者中重型肝炎、肝硬化及肝癌发生率高于HBeAg阳性组。结果见表1。

2.2 实验室检查

2.2.1 肝功能指标：HBeAg阳性组与HBeAg阴性组肝功能指标比较显示AST差异无统计学意义(P=0.222)；HBeAg阴性组ALT、ALB低于HBeAg阳性组，HBeAg阴性组TBil、PTA高于HBeAg阳性组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。

2.2.2 病毒学指标：HBeAg阳性组HBV DNA定量为(5.75±1.86)log₁₀拷贝/ml，高于HBeAg阴性组(4.56±1.93)log₁₀拷贝／ml，两组比较差异有统计学意义(t=5.187，P<0.05)。高病毒水平组(HBV DNA>10⁵拷贝／ml)中HBeAg阳性为69例(55.6％)，HBeAg阴性为86例(37.4％)；低病毒水平组(HBV DNA≤10⁵拷贝／m1)中HBeAg阳性为55例(44．4％)，HBeAg阴性为144例(62.6％)，差异有统计学意义(Χ²=10.906，P=0.001)。

3 讨论

长期以来，HBeAg是反映HBV DNA复制水平的重要标志，HBeAg阳性表示HBV DNA复制活跃，HBeAg消失或血清转换代表病情的缓解或好转、病毒复制下降及传染性的降低。但部分血清HBeAg阴性是由于HBV DNA发生了前c区基因突变导致HBeAg不能产生或基本核心启动子基因突变导致HBeAg表达水平下降，此时仍有HBV DNA高水平复制，肝组织学亦有不同程度的炎症、肝酶也有不同程度的升高，因此被称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。HBeAg定性检测用来反映HBV DNA复制水平存在明显的局限性，HBV DNA定量检测是反映HBV复制和判断抗病毒治疗效果最直接、可靠的指标，HBV DNA定量与HBeAg定量两种检测方法相结合应能够更客观地反映患者HBV感染状况，二者具有互补性。但是也有学者认为HBeAg定量具有与HBV DNA定量相同预测HBeAg血清转换的特异性和敏感性。相关研究表明HBeAg阴性患者比HBeAg阳性患者具有年龄较大、病程较长、病毒复制较低、肝脏炎症较重、肝硬化较多及病死率高等临床特征；但是也有较多学者持有不同观点。我们对随机抽取的354例住院患者研究发现，住院患者中HBeAg阴性人数较多，平均年龄偏大，肝功能指标显示转氨酶平均水平较低，病毒复制平均水平较低，但是总胆红素水平较高，凝血酶原活动度较低，白蛋白平均水平较低，临床分型以重度肝炎、重型肝炎及肝硬化患者较多，病情均较重，与上述相关学者研究结果一致。对于HBeAg阴性患者的抗病毒治疗问题，越来越多学者主张积极抗病毒治疗，并发现抗病毒治疗明显改善患者预后。我们在对高病毒载量组和低病毒载量组中HBeAg分布状态进行分析发现，HBeAg阳性较多集中在高病毒载量组中，HBeAg阴性较多集中在低病毒载量组中。虽然HBeAg阴性病毒复制平均水平较低，但是37.4％患者仍存在较高病毒复制状态，主要原因可能为我国HBV基因型以C型和B型为主，HBV基因前c区／BCP更易突变，所以部分HBeAg阴性患者体内仍存在HBV DNA高度复制。HBeAg阴性部分患者体内病毒水平较低，可能与患者体内CIM+T淋巴细胞高表达，具有较强免疫力有关，但是仍需要抗病毒治疗。

总之，随着年龄增大，宿主免疫耐受可能减弱，肝脏炎症活动频繁，部分患者出现病毒清除及HBeAg转换，但是部分HBeAg阴性患者可能为C区变异或BCP变异所致；我们研究住院HBeAg阴性患者与HBeAg阳性患者相比存在年龄偏大、转氨酶较低、胆红素较高、白蛋白较低、凝血酶原活动度较低、病毒复制较低、重型肝炎、肝硬化及肝癌比率明显增加的特征。HBeAg不能完全反应病毒复制及肝脏功能情况，更不能反应病情轻重。