2024年2月，《科学·免疫学》杂志发表了一项研究，报告了4例早发性狼疮肾炎患者的2种UNC93B1变异（E92G、R336L）。研究结果显示，携带UNC93B1变异的患者细胞或小鼠巨噬细胞在用Toll样受体（TLR）7/TLR8激动剂刺激时产生大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-6。机制研究显示，E92G变体使UNC93B1蛋白不稳定并减少与TLR7的相互作用，导致选择性TLR7过度激活及构成型I型干扰素（IFN）信号通路活化。因此，UNC93B1调节TLR亚型特异性的配体识别机制。研究利用Janus激酶（JAK）1/2抑制剂治疗有效抑制了患者1的Ⅰ型IFN信号传导，取得临床改善。该研究结果揭示了UNC93B1在TLR7依赖性自身免疫中的关键作用，并强调了靶向TLR7在治疗系统性红斑狼疮（SLE）中的潜力。

2024年4月，《实验医学杂志》发表了一项关于罕见SH2B3编码变异导致SLE的研究文章。作者通过对132例SLE患者队列全基因组和全外显子组数据进行分析，发现了7例（其中5例合并狼疮肾炎）患者携带罕见的SH2B3基因编码变异（MAF＜0.005）。这些变异为亚效等位基因，导致SH2B3蛋白功能受损，不能通过JAK2-STAT1抑制IFNγ受体信号，进而引起B细胞发育和耐受失调。携带与患者同源的SH2B3变异的纯合子小鼠表现为B细胞发育失调、效应T细胞活化，但是没有自发的自身免疫表型。降酯烷处理的SH2B3 E372K纯合子小鼠出现血清抗DNA抗体增加，肾小球免疫球蛋白（Ig）G沉积及白细胞浸润，表明SH2B3变异增加了机体对自身免疫的易感性。SH2B3亚效等位基因会损害未成熟/过渡期自身反应性B细胞的阴性选择，IL-4R信号通路和BAFF-R表达的升高可能是外周血阴性选择受损的部分原因。该研究强调了SH2B3在维持B细胞耐受性中的重要作用，并提出JAK抑制剂（jakinibs）可作为潜在的治疗策略。

2024年7月，《实验医学杂志》发表了一项研究，研究人员采用外显子组测序在1例狼疮肾炎及5例Evans综合征患儿中鉴定到PTPN2的6个新的杂合突变。这些变异均导致PTPN2不同程度的表达降低或缺失，并影响PTPN2的酶活性。患者外周血单个核细胞（PBMC）及体外激活T细胞中p-STAT1及p-STAT5信号显著增加，IL-2刺激后患者T细胞增殖能力增加，IL-2/STAT5和JAK/STAT信号通路在患者T细胞中显著富集。而JAK抑制剂——托法替布能逆转患者T细胞的过度增殖至正常水平，证明这些突变导致PTPN2调节功能的丧失。此外，患者表现出高水平的炎性细胞因子表达，如IL-10及IFN-γ，这一特征与STAT1功能获得性（GOF）突变或SOCS1功能缺失性（LOF）突变的患者相似，表明这些影响JAK/STAT通路的原发性免疫缺陷病的发病机制存在重叠。本研究表明，PTPN2单倍剂量不足导致了一组新的单基因自身免疫性疾病；PTPN2在维持免疫耐受和调节免疫反应中发挥关键作用，其功能缺失可能是多种自身免疫疾病发生的一个潜在机制。这项研究将分子遗传学、免疫学与临床研究紧密结合，不仅深化了我们对PTPN2在免疫调节中作用机制的理解，还为自身免疫性疾病的早期诊断和治疗提供了新的分子靶点，通过调控PTPN2的表达或功能，为预防和治疗狼疮肾炎及自身免疫性疾病提供了新思路。

2024年11月，盖斯曼等人在eLife杂志揭示了家族性狼疮肾炎发病的新机制。该研究纳入10个狼疮肾炎家系（每个家系有2~3个肾活检确诊的狼疮肾炎患者），通过全外显子测序在2个家系中分别发现了非受体酪氨酸激酶（NRTK）ACK1和BRK的复合杂合变异。体外激酶活性检测表明，ACK1A156T和BRKG321R突变体导致激酶活动完全丧失，ACK1K161Q和BRKG257A突变体导致激酶活性仅残留20%。在降植烷（pristane）诱导的SLE小鼠模型中，阻断ACK1或BRK会增加小鼠外周血液中的循环自身抗体产生，并加剧肾小球IgG沉积。研究者还发现，患者的ACK1和BRK变异损害人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的巨噬细胞对凋亡细胞的清除和炎症调控作用，具体表现为ACK1和BRK激酶缺乏改变了吞噬杯上肌动蛋白重构，减少了巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，凋亡细胞不能有效诱导转录抑制基因ATF3、TGIF1、NFIL3、KLF4、SOCS3及DUSP5表达等。本研究阐释了NRTK ACK1和BRK缺陷损害巨噬细胞胞葬作用，增强了我们对人类SLE发病机制的理解。

2024年12月，《细胞·代谢》杂志发表了一篇研究论文，研究人员利用基因组数据解析了丝氨酸β-内酰胺酶样蛋白（LACTB）是介导肾脏-代谢疾病的关键调控分子。作者通过全基因组关联分析研究（GWAS）数据筛选，发现了与估算肾小球滤过率（eGFR）和高脂血症均显著相关的基因位点，通过精细映射，甲基化数量性状位点（mQTL）和表达数量性状位点（eQTL）数据分析，发现这个基因位点与LACTB的表达密切相关。LACTB敲除小鼠会出现糖耐量受损，高脂血症和肾脏损伤敏感性加强。而肾小管细胞LACTB过表达小鼠则可以改善多种损伤刺激下的肾脏功能。机制研究显示，LACTB可以激活PLA2G6，而后者也是一种肾脏代谢风险基因。在肾小管细胞LACTB过表达小鼠中，特异性敲除肾小管细胞PLA2G6，可以消除LACTB过表达导致的肾脏保护作用。通过小鼠和人类脂质组学分析，提示LACTB和下游PLA2G6调控磷脂酰乙醇胺的氧化，从而调节线粒体功能和铁死亡。这一研究解析了LACTB在肾脏-代谢异常中的调控机制，为治疗提供了新的干预靶点。

来自德国柏林夏里特医学院的研究者合作发现，NKp46激活的固有淋巴细胞（ILC1s）加剧自身免疫性靶器官损伤，该研究于2024年8月线发表于《自然》杂志。该研究发现了介导SLE患者出现严重肾脏损伤的关键细胞——具有NKp46受体的ILC1s。

研究团队观察到人类狼疮肾炎肾脏组织和SLE小鼠模型肾脏组织中出现了大量的NKp46⁺的ILC1s。通过对肾脏免疫细胞和实质细胞的高分辨率单细胞分析，并结合抗体封闭和基因缺陷小鼠模型，该团队发现NKp46⁺ILC1s产生的集落刺激因子（CSF）2促进浸润的单核细胞源性巨噬细胞增殖并介导肾组织损伤，而NKp46被抑制时或CSF2封闭抗体可显著减轻肾组织损伤，阻断CSF1R信号传导可抑制肾脏纤维化。相同的细胞和分子模式在人类狼疮肾炎中也有效。本研究揭示NKp46⁺ILC1s通过CSF2介导单核巨噬细胞调节放大了免疫异常情况下的组织损伤，对狼疮靶器官损伤及其治疗具有重要意义，为狼疮肾炎患者治疗提供了新思路。

2024年10月，《风湿病年鉴》杂志发表了一项关于狼疮肾炎患者肾脏中活跃的滤泡外B细胞应答与颗粒酶K（GZMK）阳性CD8 T细胞相互作用的研究。通过单细胞测序和单细胞免疫组库测序技术，研究者对6例狼疮肾炎患者的肾脏穿刺标本及配对外周血进行了分析，首次揭示了狼疮肾炎肾脏中存在以年龄相关B细胞（ABCs）和抗体分泌细胞（ASCs）为特征的活跃滤泡外B细胞应答。同时，研究发现GZMK⁺CD8 T细胞是狼疮肾炎肾脏中浸润程度最高的CD8 T细胞亚群，高表达IFNG，并通过分泌IFN-γ和IL-21促进ABCs的分化，形成了致病性的免疫微环境，成为狼疮肾炎发病机制中的核心细胞群体。这一发现让我们在更加深入理解狼疮肾炎致病机制的基础上，为未来调控GZMK⁺ CD8 T细胞与B细胞相互作用靶向治疗狼疮肾炎提供了新思路。

糖尿病肾病（DKD）是慢性肾脏病（CKD）的主要原因，并且在男性中比女性中进展更快，2024年发表在《科学转化医学》杂志上的一项研究探讨了这一现象可能的机制。作者分离和培养原代人肾近端小管上皮细胞（PTEC），并进行一系列的代谢功能评估、性激素处理、药理学干预、基因组学及代谢组学分析，结合实验动物模型和临床研究队列发现：男性PTEC在高血糖环境下表现出更高的线粒体呼吸、氧化应激、细胞凋亡和损伤表型，而女性PTEC则表现出更高的丙酮酸含量。这些差异是由双氢睾酮 （DHT） 通过雄激素受体 （AR）和转录因子HNF4A以及组蛋白去甲基化酶KDM6A 介导的。在青少年糖尿病和非糖尿病人群中，男性出现更高的三羧酸循环 （TCA） 代谢物。在成年糖尿病患者中，没有DKD的女性血清丙酮酸浓度高于男性，丙酮酸浓度与eGFR呈正相关，与全因死亡率呈负相关。在CKD成人队列中，男性和糖尿病与血浆TCA代谢物增加相关，这些代谢物与全因死亡率相关。这些发现表明，男性和女性肾脏代谢的差异可能导致了DKD中的性别差异结果。

细胞胰岛素抵抗是DKD发生发展的一个主要驱动因素。2024年11月发表在《自然·通讯》杂志上的一项研究，分析了人类肾脏细胞在胰岛素敏感和抵抗条件下的分子变化。作者通过对人胰岛素敏感和胰岛素抵抗的肾小球细胞（足细胞、肾小球内皮细胞、系膜细胞和近端肾小管细胞）模型进行转录组和蛋白质组分析，并进行整合，同时将数据与来自早期和晚期DKD患者队列的肾脏活检数据进行比较。研究人员发现一些基因在DKD肾脏中持续上调，例如C3、CXCL1、CTSS、NRBF2、PFKFB3和TFPI2。此外，肾脏不同类型的固有细胞中NRBF2表达下降均可以导致损伤表型，而足细胞中过表达NRBF2可以保护其免受胰岛素抵抗引起的肌动蛋白重塑。胰岛素抵抗状态下，肾脏所有固有细胞均存在炎症反应、内质网应激和糖蛋白代谢途径失调；胰岛素抵抗导致肾脏固有细胞特异性蛋白质组和转录组调控；胰岛素抵抗状态下，肾脏不同类型固有细胞的线粒体动力学途径相关蛋白的调节存在差异，这也导致了线粒体能量代谢功能的选择性损伤差异。该研究为DKD不同类型固有细胞损伤的分子机制研究提供了重要的数据资源。

2024年9月，发表在《代谢》杂志上的一项研究探讨了支链氨基酸（BCAA），包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸代谢紊乱对DKD进展的影响。作者通过对DKD小鼠模型及患者肾组织进行RNA测序、液相色谱-质谱联用分析（LC-MS）、组织学检测，系统评估了BCAA代谢与DKD进展的关系，发现在2型糖尿病小鼠和DKD患者的肾脏中，BCAA代谢基因表达下调，BCAA水平升高；降低BCAA水平可以改善DKD，而BCAA补充会加剧DKD，同时BCAA代谢缺陷会加剧1型糖尿病和2型糖尿病小鼠的DKD进展。具体机制是通过mTOR信号通路增强巨噬细胞活化，从而促进上皮间质转分化（EMT），加剧肾脏炎症和纤维化。此项研究证实了BCAA代谢紊乱是DKD的独立危险因素，靶向BCAA代谢的治疗策略可以发挥改善DKD的作用。

近端小管细胞 （RPTC） 是肥胖相关性肾病的主要受累部位，但RPTC损伤的机制尚不明确。2024年3月，《美国肾脏病学会杂志》发表了一项研究，解析了肾脏线粒体三磷酸腺苷（ATP）转运蛋白在肥胖相关CKD的肾小管细胞损伤中的作用机制。

肾脏是一个高能量需求的器官，需要大量ATP参与细胞功能维持。腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）通过跨线粒体内膜交换胞质和线粒体的腺嘌呤核苷酸，是调节ATP生成的关键因子。研究人员构建了小管Ant2特异性敲除小鼠，并用高脂饮食（HFD）喂养24周。研究发现，肥胖的RPTC-Ant2^-/-小鼠肾功能正常，肾小球形态变化较小，肾脏炎症标志物及纤维化水平较低，无明显的脂质毒性，敲除肾小管细胞中Ant2可以发挥肾脏保护作用。机制研究发现，Ant2缺失后小鼠肾脏线粒体功能异常通路明显下调，同时脂肪酸氧化（FAO）途径也受到抑制，但糖酵解途径增强，结果提示敲除RPTC中Ant2后，会将细胞能量从脂质氧化来源转向糖酵解，从而保护线粒体功能，改善高脂介导的肾小管损伤。

大量的临床研究证实了钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的心肾保护作用，但是其多器官保护作用机制亟须进一步阐释。2023年12月，发表在《循环》杂志上的一项研究，通过多组学的手段探讨了SGLT2i对肾脏、心脏、肠道等器官的影响。

为了深入了解SGLT2i的原发效应而不受病理生理过程的影响或因SGLT2i改善而产生的次级效应，研究人员对非糖尿病及患有早期且无并发症的糖尿病小鼠在使用SGLT2i治疗1周后，对多个器官和体液进行了深入的蛋白质组学、磷酸蛋白质组学和代谢组学分析。发现在非糖尿病小鼠中，肾脏对SGLT2i应答最为显著，近端小管早期治疗后表现为糖毒性及转运体蛋白的广泛下调（包括钠、葡萄糖、尿酸、嘌呤碱基和氨基酸），这一发现在小鼠和人类SGLT2互作组结果中得到了证实。SGLT2i影响心脏和肝脏信号传导，但更为活跃的器官包括白色脂肪组织，显示出更多的脂解作用，尤其是肠道微生物群，其相对丰度较低的细菌类群能够将苯丙氨酸和色氨酸分解为心血管尿毒症毒素，导致这些化合物[包括硫酸对甲酚（p-cresol sulfate）]的血浆水平降低。在小鼠粪便样本中检测到的SGLT2i，将其直接在体外添加到人类粪便后，发现它可以直接作用于肠道菌群，产生类似的效应，直接抑制芳香族氨基酸和色氨酸的分解代谢。在敲除SGLT2的小鼠中以及在患有失代偿性心力衰竭或糖尿病的患者中，SGLT2i同样减少了循环中的p-cresol sulfate，通过利用人类诱导多能干细胞工程心脏组织，作者发现p-cresol sulfate损害了心肌的收缩性和节律。这项研究表明，SGLT2i通过肾脏-肠道-心脏轴的代谢调节机制，能够有效保护肾脏和心脏，并为开发新型降糖药物提供了新的思路。

晚期CKD患者大多死于突发性心脏死亡和反复出现的心力衰竭。而CKD患者心脏重构的机制尚不清楚。2023年12月，发表在《科学·进展》杂志的一项研究，利用单核RNA测序技术，绘制了CKD小鼠模型的心肌重构及SGLT2i治疗后的细胞图谱。为了剖析CKD中导致心脏重构的分子和细胞机制，作者在两种CKD小鼠模型中进行了左心室单核RNA测序。数据显示，在可溶性尿毒症相关因子驱动的压力信号传导和代谢变化的影响下，心肌细胞表现出肥大反应轨迹。作者进一步绘制了纤维母细胞向肌成纤维细胞分化的图谱，并确定了心脏血管中的显著变化，包括炎症和细胞功能障碍。围绕心脏细胞对尿毒症毒素的反应进行综合分析发现：内皮素-1和甲基乙二醛参与导致了毛细血管功能障碍，而TNFα驱动了CKD中心肌细胞肥大，这些发现也通过体外和体内实验得到了验证。因此，针对尿毒症毒素（如TNFα）的干预措施有望改善CKD中的心脏重构。

WT1是足细胞发育的关键转录因子，但是WT1在足细胞发育阶段的表观调控机制尚未被完全阐释。2024年5月，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队在《进展科学》上发表了中国肾脏病领域首篇关于类器官的研究，该研究揭示了WT1与足细胞发育之间的关键调控路径，并明确了WT1突变的致病作用。

研究者通过单细胞染色质可及性测序和单细胞RNA测序建立了胎儿肾脏和肾脏类器官的单细胞染色质可及性和基因表达图谱，发现WT1在足细胞的发育过程中起到了重要的作用。在足细胞发育过程中，WT1结合位点的总体分布没有变化，主要位于基因启动子和远端增强子，但是在肾脏发育的早期阶段结合位点显著增加，从而赋予祖细胞多向分化的特性。在敲除WT1后，肾脏类器官在分化发育时，没有形成肾单位的结构，几乎完全由基质细胞组成，这进一步证实了WT1在肾脏发育中的重要作用。研究进一步利用WT1突变患者PBMC诱导分化为肾脏类器官，发现该类器官在体外培养和体内植入阶段均出现足细胞发育迟缓的表型，而利用CRISPR/Cas9基因编辑技术修复突变后，显著改善相关表型。相关研究结果不仅证实了WT1在足细胞发育中的重要作用，解析了其调控足细胞发育的关键机制；更为重要的是，该项研究提示肾脏类器官可以作为肾病基础研究的重要手段。

2024年5月，中山大学附属第一医院张辉教授、杨念生教授团队在《分子疗法》杂志揭示狼疮肾炎足细胞损伤新机制。这项研究发现足细胞中Drp1S616磷酸化的显著上调促进线粒体分裂，导致狼疮肾炎中线粒体功能障碍和足细胞损伤，抑制或敲低Drp1可保护足细胞，减少蛋白尿。补体成分C5a可上调Drp1S616的磷酸化并促进足细胞中线粒体分裂。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫荧光共聚焦及流式细胞术等实验发现狼疮肾炎足细胞中C5a受体1（C5aR1）的表达明显上调；敲低C5aR1或使用C5a受体抑制剂可抑制Drp1S616磷酸化和线粒体分裂，减轻足细胞损伤。本研究揭示了C5a-C5aR1轴通过钙信号传导促进Drp1介导的线粒体分裂与足细胞损伤的新机制，为抑制狼疮肾炎足细胞损伤缓解蛋白尿提供了新思路。

2024年10月，《美国肾脏病学会杂志》发表了一项关于KLF2介导DKD肾小球内皮细胞损伤机制研究，并筛选和验证了靶向干预药物。研究人员通过对肾小球转录组的无偏筛选，确定了KLF2是DKD肾组织中的重要调控基因。KLF2能够抑制内皮细胞炎症反应、血栓形成和血管生成，从而发挥对心血管疾病的保护作用。研究者给予DKD小鼠内皮细胞特异性过表达KLF2，观察其介导的损伤表型并开发了新型小分子KLF2激活剂。对db/db和ob/ob动物模型的治疗结果显示，KLF2的激活能够显著缓解糖尿病小鼠的蛋白尿、肾小球内皮细胞损伤以及肾小球硬化。上述研究结果表明，KLF2是DKD治疗的潜在药物靶点，而C-6等KLF2激活剂则有望为DKD提供新的治疗方法。

2024年3月，发表在《自然·医学》上的一项研究，探究了克隆性造血（CHIP）与AKI之间的关系。年龄是AKI的主要风险因素，但其背后的生物学机制在很大程度上仍然未知。不确定潜能CHIP增加了与衰老相关的几种慢性疾病的风险。在此研究中，作者观察了CHIP是否同样可以增加AKI的风险。

通过对三个基于人群的流行病学队列的研究，作者发现CHIP与更高的AKI发生率相关，这种关联在需要透析的AKI患者以及携带除DNMT3A以外基因体细胞突变（包括TET2和JAK2突变）的个体中更为显著。孟德尔随机化分析支持了CHIP在促进AKI发展中的作用。非DNMT3A-CHIP还与AKI患者的不可恢复性损伤模式相关。作者进一步进行了机制研究，在两个AKI小鼠模型中评估了Tet2-CHIP和Jak2V617F-CHIP的作用。在这两种模型中，CHIP都与更严重的AKI、肾脏促炎巨噬细胞浸润加剧以及AKI后更显著的肾脏纤维化有关。这项研究确定了CHIP与AKI发生的关系，解析了其导致AKI后肾功能恢复不良的作用机制。

2024年4月，《氧化还原生物学》杂志发表的一项研究证实了多巴胺D4受体（DRD4）可以通过抑制氧化应激显著减轻AKI。氧化应激和线粒体损伤是AKI的关键病理因素，而DRD4与氧化应激密切相关。在缺血/再灌注损伤（IRI）或顺铂处理的小鼠肾脏中，DRD4的表达显著降低。DRD4通过下调活性氧（ROS）生成和NADPH氧化酶4（NOX4）表达，减轻氧化应激，增强线粒体功能，从而缓解肾毒性。在细胞实验中，DRD4通过抑制氧化应激诱导的细胞凋亡保护人肾近曲小管（HK-2）细胞免受损伤。转录组测序进一步揭示，DRD4下调干扰素刺激基因15（ISG15）的表达，抑制NOX4的ISG化，增强其泛素化降解，从而减轻氧化应激引起的损伤。这项研究明确了DRD4在AKI中的保护作用，并提示其可以作为IRI和顺铂诱导AKI的潜在治疗靶点。

2024年7月，《自然·化学生物学》杂志发表的一项研究，发现PAFAH2可以通过抑制同步性铁死亡来改善AKI。同步性铁死亡可导致AKI肾单位丧失，但肾小管损伤中同步铁死亡的传播机制尚未明确。该项研究发现血小板活化因子（PAF）及PAF样磷脂（PAF-LPL）可介导同步性铁死亡并引发AKI。铁死亡过程中，PAF和PAF-LPL导致生物膜不稳定并触发邻近细胞的死亡信号。这一级联反应可被PAF-乙酰水解酶Ⅱ（PAFAH2）或PAF抗体抑制。基因敲除或药物抑制PAFAH2会增加PAF生成，增强同步铁死亡并加剧IRI诱导的AKI。值得注意的是，静脉注射野生型PAFAH2蛋白（而非其酶失活突变体）能够预防同步肾小管细胞死亡、肾单位丧失及AKI的发生。这项研究结果，不仅阐明同步性铁死亡参与AKI的分子机制，并为AKI干预提供了潜在策略。

2024年1月，《氧化还原生物学》杂志发表了一项研究，揭示了来自近端小管上皮细胞（PTEC）的小型细胞外囊泡（EVs）是传播AKI后PTEC铁死亡的关键介质。过去的研究表明，PTEC在严重AKI后容易遭受缺氧损伤，进而引发铁死亡，并且这种死亡机制还会沿肾小管传播，引发邻近小管的持续死亡。然而，这种一波又一波的“死亡潮”的传播介质尚不清楚。研究团队发现体外低氧培养下的PTEC从顶膜分泌的EVs数量增加，且可以选择性诱导PTEC发生铁死亡。通过功能试验，作者进一步证明了低氧情况下PTEC分泌的EVs中的miRNA是引起小管细胞“铁死亡潮”的关键介质。作者还通过收集患者尿液EVs发现AKI到CKD进展的患者尿液EVs可显著诱导PTECs发生铁死亡。这一研究证实了缺氧PTEC顶端分泌的EVs是介导AKI情况下肾小管细胞发生级联铁死亡的重要介质之一，为临床干预AKI供了新的思路。

2024年6月，《免疫》杂志发表了一项关于肠道来源的第三类先天性淋巴细胞（ILC3s）在肾脏纤维化中作用的研究，并揭示了其背后的分子机制。研究发现，ILC3s通过C-X-C基序趋化因子受体6（CXCR6）/C-X-C基序趋化因子配体16（CXCL16）信号通路，从肠道迁移至肾脏，并在肾脏中发挥促进纤维化的作用。具体而言，ILC3s通过程序性死亡受体1（PD-1）增强IL-23受体信号，放大下游的janus激酶2（JAK2）/信号转导和激活子3（STAT3）/RORγt信号以及随后IL-17A分泌，从而激活肾成纤维细胞并加剧细胞外基质（ECM）沉积，进一步推动肾脏纤维化进展。通过动物模型验证了CXCR6/CXCL16信号轴在ILC3s肠-肾迁移中的核心作用，并发现PD-1在该过程中起到了重要的促进作用。该研究不仅为肾纤维化的免疫机制提供了新的见解，也为开发针对ILC3s迁移或PD-1信号通路的潜在治疗策略开辟了新方向，为CKD的早期干预和治疗提供了理论支持。

2024年8月，《国际肾脏》杂志发表了一项关于糖酵解酶PFKFB3通过促进组蛋白乳酸化驱动肾纤维化的研究。研究发现，PFKFB3在肾脏近端小管细胞中的表达显著升高，并与肾纤维化的严重程度呈正相关。敲除PFKFB3可减轻肾纤维化并抑制炎症反应。机制研究表明，PFKFB3介导的肾小管糖酵解重编程显著增强了组蛋白乳酸化，尤其是H4K12la在核因子-κB（NF-κB）通路相关基因启动子区域的富集，激活基因转录从而加剧炎症反应和肾纤维化。这一研究表明，靶向PFKFB3介导的NF-κB信号通路可能为慢性肾脏病的治疗提供新策略。

2024年2月，《美国肾脏病学会杂志》发表了一项研究，揭示了PGI2及PGI2受体（PTGIR）在肾损伤与修复过程中的重要作用。研究者利用PGI2合成酶（Ptgis）缺失小鼠、PTGIR缺失小鼠、口服PGI2类似物和选择性PTGIR激动剂的小鼠模型，以及CKD患者肾脏单细胞RNA测序数据，系统研究了PGI2在肾纤维化中的功能。研究结果显示，Ptgis在人类和小鼠纤维化肾脏中的表达显著增加，Ptgis缺失会加重肾纤维化及肾功能恶化，而在AKI后给予PGI2类似物或PTGIR激动剂可显著减轻肾纤维化。此外，PTGIR缺失会削弱PGI2的保护作用，单细胞分析显示成纤维细胞和肌成纤维细胞是主要表达PTGIR的细胞类型，敲除这些细胞中的PTGIR会进一步加重肾纤维化。机制研究表明，PGI2通过PTGIR信号通路抑制成纤维细胞的过度激活，保护肾脏免受纤维化损伤，从而维持肾功能。本研究揭示了PGI2在肾损伤修复中的核心作用，表明靶向PGI2/PTGIR通路可能成为治疗CKD的新型策略，为干预肾纤维化提供了新的研究方向和理论依据。

2024年12月，来自韩国首尔国立大学医学院的研究团队在《试验和分子医学》杂志发表文章，证实了谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶 1（EPRS1）可以通过介导成纤维细胞激活和线粒体功能障碍促进肾脏纤维化。

EPRS1是参与富含脯氨酸的蛋白质合成的关键酶，其在肾纤维化中的作用仍不清楚。作者发现EPRS1表达水平在CKD患者和纤维化小鼠肾脏中表达显著升高，且富集在成纤维细胞和近端肾小管上皮细胞中。研究人员通过构建EPRS1杂合敲除小鼠模型，证明了敲除EPRS1可以显著抑制成纤维细胞活化和近端肾小管损伤，防治肾脏纤维化，改善肾功能。机制研究提示，EPRS1可通过磷酸化成纤维细胞中的SMAD家族成员3，介导成纤维化细胞活化和增殖。此外，作者还发现EPRS1可以导致近端小管细胞线粒体损伤，这种损伤可以被EPRS1的抑制减弱。上述研究证实，EPRS1可以通过同时介导成纤维细胞活化和肾小管细胞线粒体功能障碍来加重肾脏纤维化。因此，靶向抑制EPRS1可能是减轻肾脏纤维化损伤的潜在治疗靶点。

2024年6月，《临床研究杂志》发表了一项研究，报道了磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）催化α亚基（p110α，由PIK3CA编码）存在体细胞功能获得性（GOF）突变。该研究运用多种基因工程小鼠模型，并通过单细胞RNA测序和空间转录组学，证明了PIK3CA在肾脏细胞中的功能获得性变异使磷脂酰肌醇3激酶催化α亚基（PI3Kα）激酶异常激活，AKT/mTOR信号通路活化，抑制足细胞进行正常的增殖分化，导致去分化和炎症，在增殖性肾小球肾炎的发生发展中起重要作用。研究还发现，选择性的小分子PI3Kα抑制剂alpelisib能够同时作用于肾脏足细胞和免疫系统淋巴细胞，改善增殖性肾小球肾炎和狼疮肾炎小鼠模型的肾小球损伤和肾功能。患者体内分离出的淋巴细胞实验也证实了PI3Kα抑制剂在免疫系统中的特殊作用。2024年8月，《临床研究杂志》发表的述评指出，选择性小分子p110抑制剂可能有助于治疗增殖性肾小球肾炎；增殖性肾小球病变具有一定程度的可逆性，探究PI3Kα抑制剂在增殖性肾小球肾炎和狼疮肾炎中的疗效以及筛选适宜人群，将是靶向基因疗法未来努力的方向。

多囊肾病（PKD）是一种常见的遗传性疾病，目前尚无有效的治疗方法。2024年4月，《细胞·干细胞》杂志发表了一项研究，作者利用CRISPR碱基编辑技术，对体外类器官构建的多囊肾模型进行治疗，并取得显著效果。

作者构建了具有四种临床相关无义突变的人体多能干细胞 （hPSC） 系列细胞，将这些细胞分化成肾类器官，评估囊肿形成的程度。作者发现具有同型无义突变的肾类器官会自发形成囊肿，而具有杂合突变的肾类器官则不会。作者利用CRISPR腺嘌呤碱基编辑（ABE）技术对PKD2-R186X 突变进行修复，发现类器官囊肿形成的速率显著降低。作者进一步使用选择性糖苷 （ERSGs） 处理肾类器官，检测多囊蛋白（PC）1和PC2的蛋白表达水平，同时利用Luciferase检测ERSGs对翻译过程的影响，评估其治疗效果。作者发现ERSGs可以通过密码子跳跃，部分恢复PC1 和 PC2的表达水平，并有效预防囊肿的形成和生长。此研究通过体外类器官，基于基因编辑治疗策略，证实了ERSGs是一种很有潜力的PKD治疗手段，可以特异性地预防囊肿的形成和生长。

2024年3月，《国际肾脏》杂志发表研究，证明腺相关病毒 （AAV） 递送腺嘌呤碱基编辑器 （ABE8e）可用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。

PH1是一种儿童起病的常染色体隐性遗传疾病，主要表现为肾钙化、多次复发性尿路草酸钙结石以及进展性肾脏损害的高风险。PH1的病因在于丙氨酸草酰基转氨酶（AGXT）基因的遗传缺陷。在基因修复技术出现之前，疾病致病基因的体内修复效率非常低。随着碱基编辑技术的发明，现已能够高效且精准地进行碱基改变，而不引入双链DNA断裂。ABE通过特定引导RNA的协助，可以精确地将A·T转变为G·C。该研究展示了通过系统性递送编码分裂型ABE8e的双腺病毒，能够在PH1模型大鼠AgxtQ84X中修复13%的致病等位基因，从而缓解疾病表型。具体而言，ABE治疗部分恢复了丙氨酸草酰基转氨酶（AGT）的表达，降低了内源性草酸的合成，并减轻了草酸钙结晶的沉积。通过免疫印迹试验和免疫组织化学染色验证了ABE8e治疗能恢复肝细胞中AGT蛋白的表达。此外，治疗后6个月，肝脏中的精准编辑效率仍保持稳定。因此，该研究为PH1提供了基于体内碱基编辑，直接修复突变的Agxt基因的个性化精准治疗手段。

2024年8月，《临床研究杂志》发表了一项基于AAV治疗肾脏炎症疾病的研究成果。AAV作为一种前景广阔的体内基因传递平台，在将治疗分子递送至传统药物难以作用或无法治疗的细胞方面具有显著优势。然而，天然AAV血清型在肾细胞中的转导特异性和效率较为有限。为解决这一问题，研究人员开发了一种针对肾小球的进化定向选择策略，并成功筛选出一种新型AAV载体——AAV2-GEC。该载体在全身给药后能够高效且特异性地靶向肾小球内皮细胞（GEC），在正常对照及疾病组啮齿动物模型中均表现出稳定的GEC趋向性。通过AAV2-GEC介导传递细菌抗体裂解蛋白酶IdeS，研究者实现了持久清除肾脏结合抗体的目标，并成功治疗了小鼠抗肾小球基底膜（GBM）肾炎。该研究提示AAV2-GEC的开发，可以作为靶向既往难以治疗的肾脏固有细胞基因传递平台，具有巨大的潜力。

2024年2月，《美国化学会·纳米》杂志发表了一项研究，发现铈离子-槲皮素纳米复合物通过抗氧化和免疫调节作用有助于治疗炎症相关疾病。研究人员合成了铈离子-槲皮素纳米复合物（CeLutNCs），用于治疗与氧化应激相关的炎症性疾病。CeLutNCs通过清除过量的活性氧（ROS），预防细胞凋亡，降低关键炎症因子水平，调节炎症巨噬细胞反应，并抑制NF-κB通路的激活，表现出卓越的抗氧化和免疫调节特性。在AKI动物模型中，CeLutNCs显著改善了肾功能，修复了受损肾脏组织，减少了氧化应激、炎症反应和细胞凋亡。此外，CeLutNCs在急性肺损伤（ALI）模型中的治疗效果也得到了验证。该研究表明，这些金属-天然产物配合物在预防AKI 和其他氧化应激相关疾病方面具有巨大潜力。

2024年3月，武汉大学中南医院彭志勇教授团队在《国际肾脏》杂志发表了一项研究，探索了成纤维网状细胞衍生的外泌体（FRC-Exos）在改善脓毒症诱发的AKI（s-AKI）中的作用。

研究发现，FRC-Exos可以改善在盲肠结扎和穿刺诱导败血症后小鼠模型的肾功能。体内成像证实FRC-Exos位于受伤的肾脏。FRC-Exos处理的原代肾小管细胞的RNA-Seq 分析显示，FRC-Exos会改善脂多糖（LPS）处理后的原代肾小管细胞的命运。机制研究显示，FRC-Exos可以促进激酶PINK1依赖性线粒体自噬，抑制LPS 刺激的肾小管细胞中NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3） 炎性小体激活。作者通过质谱进一步检查了FRC-Exos中的蛋白质，发现与巨噬细胞来源的Exos 相比，CD5分子样蛋白（CD5L） 是 FRC-Exos中上调最显著的蛋白质。体外利用重组的CD5L治疗，可以显著改善LPS刺激后肾脏固有细胞肿胀等损伤表型。作者还进一步通过基因编辑FRCs增加FRC-Exos 中的CD5L 水平，并增加了其与受损肾小管上皮细胞结合的特异性。结果证实，与等剂量的重组CD5L相比，修饰后的富含CD5L的FRC-Exos可以选择性靶向肾小管上皮细胞，通过促进线粒体自噬，抑制NLRP3炎性小体激活，从而抑制细胞焦亡并改善肾功能。这种利用基因修饰增强特定功能细胞外泌体疗效作用的手段，为S-AKI的治疗提供了新的有效途径。

2024年10月，《生物材料》杂志发表一项纳米颗粒介导的基因疗法，报道一种基于纳米粒子的Klotho基因疗法，用于预防AKI向CKD的转变。研究者设计并合成了聚多巴胺-聚乙烯亚胺-L-丝氨酸-Klotho质粒纳米粒 （PPSK NPs），能够安全地将Klotho基因输送到受损的肾小管上皮细胞并维持Klotho蛋白的表达。体外实验表明，PPSK NPs可有效减少缺氧再灌注诱导的活性氧生成和纤维化基因表达。在单侧缺血再灌注损伤和叶酸诱导的AKI-CKD转变小鼠模型中，单次低剂量注射PPSK NPs足以保持正常的肾脏结构并预防肾纤维化。PPSK NPs可通过抑制p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化而上调关键分子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），改善肾小管脂肪酸β-氧化并减少肾脏脂质积累，从而防止肾脏纤维化。该项研究结果表明，基于纳米粒子的Klotho基因治疗在预防AKI-CKD转变方面具有良好的转化潜力。

2023年12月，来自约翰霍普金斯大学医学院、耶鲁大学医学院、匹兹堡大学等机构的研究人员发表在《科学·转化医学》杂志上的研究，筛选和验证了一组与AKI后近端肾小管适应不良特征相关的血浆蛋白标志物。

在AKI小鼠模型中，受伤的近端肾小管（PT）的适应不良修复会阻止肾脏完全恢复。然而，PT适应不良与人类AKI的关系尚不明确。作者对17例AKI患者和7名健康对照者的肾脏120985 个细胞核进行了单核RNA测序，发现在不同病因的AKI患者中，适应不良的PT细胞在促炎和促纤维化途径中均表现出去分化和富集的转录组学特征。为了开发PT适应不良的血浆标志物，作者进一步分析了两个独立的接受心脏手术的患者队列和一个马拉松运动员队列的血浆蛋白质组，将其与适应不良PT 相关的转录组特征联系起来，并确定了9个与适应不良PT相关的特异性上调或下调的蛋白质，这包括TGFB2、COL23A1、NLGN4X、PLG、ENPP6和PROC等。这些血浆蛋白标志物的变化，与成人AKI进展、肾脏缺血再灌注损伤和AKI小鼠模型后续发生肾萎缩均密切相关，提示其有望作为AKI的新型分子标志物。

2024年3月发表在《美国肾脏病学会杂志》上的一项研究显示，尿液中细胞外囊泡（uEV）中的基质金属蛋白酶-7（MMP-7）可以作为常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）疾病快速进展的早期标志物。

研究人员从荷兰DIPAK队列和德国科隆队列中选取了6组配对的病例-对照人群，包括快速进展患者和疾病稳定患者，并进行年龄、性别、肾脏体积和基因型匹配。利用蛋白质组学对患者尿液外泌体进行检测分析，发现快速进展患者的uEV中MMP-7蛋白含量显著升高。相比之下，尿液中MMP-7含量没有显著差异。此外，单细胞RNA测序结果显示，与正常肾脏组织相比，ADPKD组织中近端小管和粗升支细胞中的MMP-7表达显著升高，这些细胞表现出促纤维化表型。这些结果表明，uEV-MMP-7可能是ADPKD患者快速疾病进展的有前景的标志物。未来需要更大规模的研究来验证uEV-MMP-7 作为ADPKD 患者疾病进展生物标志物的临床应用价值。