HR 阳性晚期乳腺癌治疗新进展：2024 指南更新解读与临床实践洞察

本文作者：杨谨 西安交通大学第一附属医院

一、引言

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康与生活质量。其中，激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌占据了相当比例。近年来，随着医学科技的飞速发展，针对 HR + 晚期乳腺癌的治疗手段日益丰富，治疗理念也在不断更新。2024 年相关指南的发布，为临床医生提供了更为科学、精准、规范的治疗指导，对改善患者预后具有重要意义。本文将深入剖析 2024 HR + 晚期乳腺癌指南的更新要点，探讨其在临床实践中的应用价值与前景。

二、HR + 晚期乳腺癌的现状与挑战

HR + 晚期乳腺癌具有独特的生物学特性，其癌细胞生长相对依赖激素刺激，疾病进展相对缓慢，但易出现内分泌治疗耐药，导致病情反复、恶化。据统计，HR+、HER2 - 转移性乳腺癌患者一旦发生内脏转移，生存率会显著降低，例如脑转移患者 3 年生存率仅约 20%，肝转移患者 3 年生存率也不足 40%。这不仅给患者带来了巨大的身心痛苦，也对临床治疗提出了严峻挑战。

当前，HR + 晚期乳腺癌的治疗面临诸多困境。一方面，内分泌治疗是主要手段，但耐药问题限制了其疗效；另一方面，寻找有效的后续治疗方案，以克服耐药、延长患者生存期，成为亟待解决的难题。此外，如何根据患者的个体差异，制定精准化、个体化的治疗策略，也是临床医生需要深入思考的问题。

三、2024 指南更新要点解析

（一）内分泌解救治疗推荐调整

未经内分泌治疗分层：2024 指南在未经内分泌治疗分层中，将 Ⅰ 级推荐统一设定为某类药物组合（不再区分不同的相关抑制剂，均已获批适应证并进入医保）。这一调整简化了临床决策流程，避免了因药物选择过多而导致的困惑。临床医生可根据患者的具体情况，如年龄、身体状况、经济条件等，更便捷地选择合适的药物。例如，对于经济条件有限的患者，可优先选择医保报销比例较高的药物组合；对于年龄较大、身体耐受性较差的患者，可选择副作用相对较小的药物组合。

他莫昔芬治疗失败分层：在他莫昔芬治疗失败分层中，Ⅰ 级推荐不再区分不同的相关抑制剂，且某联合方案的证据级别从 2A 调整为 1A。这意味着该联合方案在他莫昔芬治疗失败后的 HR + 晚期乳腺癌治疗中，疗效得到了更充分的肯定，临床应用价值更高。这一调整是基于大量的临床研究数据，证实了该联合方案能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），为患者带来更好的生存获益。

其他内分泌药物治疗失败分层：对于非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）/ 甾体芳香化酶抑制剂（SAI）治疗失败分层，某药物联合方案的证据等级从 1B 提升至 1A，成为 Ⅰ 级推荐，且 Ⅰ 级推荐不再区分不同相关抑制剂。这一变化反映出该联合方案在该分层治疗中的重要性日益凸显，为临床医生提供了更有力的治疗选择。在实际临床应用中，医生可根据患者的具体情况，如既往治疗反应、药物耐受性等，合理选用该联合方案，以提高治疗效果。

相关抑制剂治疗失败分层：在相关抑制剂治疗失败分层中，Ⅲ 级推荐新增了某信号通路抑制剂联合内分泌的方案。这一新增推荐是基于 HR + 乳腺癌患者中约 50% 存在相关信号通路基因组变化，为相关抑制剂治疗失败后的患者提供了新的治疗思路。虽然目前该方案的证据级别相对较低，但随着相关研究的不断深入，有望为这部分患者带来新的希望。临床医生可在充分评估患者病情和风险获益的情况下，谨慎选择该方案进行治疗。

（二）HER2 低表达人群治疗补充

HER2 低表达在乳腺癌人群中占比达 45% - 55%，在 HR + 患者中比例更高。2024 指南针对 HER2 低表达人群的治疗进行了重要补充。当相关抑制剂未经使用时，推荐采用内分泌联合相关抑制剂的治疗方案（1A）；当相关抑制剂经治后，Ⅰ 级推荐增加了一种新型治疗方式（1A），同时化疗、其他内分泌治疗作为 Ⅱ 级推荐，另一种药物作为 Ⅲ 级推荐。这一调整体现了对 HER2 低表达人群治疗的高度重视，为临床医生提供了更具针对性的治疗方案。通过对 HER2 低表达人群的精准治疗，有望进一步提高 HR + 晚期乳腺癌患者的整体治疗效果。

（三）其他治疗方案的调整与新增

二线及后线方案：对于既往使用过相关抑制剂的患者，2024 指南在二线及后线治疗中推荐方案增加了两种新型治疗方式（分别针对 HER2 低表达且至少经过一次化疗以上、至少经过一次化疗以上的患者）；可选方案增加了一种药物和某信号通路抑制剂联合内分泌治疗的方案。这些新增方案为二线及后线治疗提供了更多选择，有助于克服内分泌耐药问题，延长患者生存期。临床医生可根据患者的具体情况，如肿瘤负荷、身体状况、既往治疗方案等，综合考虑选择合适的二线及后线治疗方案。

特殊人群治疗调整：对于脑转移患者，指南明确了两种药物可优先选择；针对不同基因突变的患者，如 PIK3CA 突变、gBRCA1/2 或 gPALB2 突变等，推荐了相应的靶向治疗药物，使治疗更加精准化。这一调整体现了指南对特殊人群治疗的关注，通过精准的基因检测和靶向治疗，能够提高特殊人群的治疗效果，改善患者的预后。

四、关键治疗药物的作用机制与临床证据

（一）相关抑制剂的作用机制

相关抑制剂通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，阻断细胞周期从特定阶段向另一阶段的进展，从而抑制肿瘤细胞的增殖。在 HR + 乳腺癌细胞中，相关激酶复合物过度激活，与 HR 信号通路相互作用，促进肿瘤生长。相关抑制剂的出现，有效地打破了这种异常的细胞周期调控，为 HR + 晚期乳腺癌治疗带来了新的希望。其作用机制的深入研究，为临床合理应用该类药物提供了理论依据。

（二）相关抑制剂的临床研究证据

一线治疗研究：多项 Ⅲ 期临床研究充分证实了相关抑制剂联合内分泌治疗在 HR + 晚期乳腺癌一线治疗中的显著疗效。在一项重要研究中，某相关抑制剂联合内分泌药物治疗绝经后晚期一线患者，中位总生存期相比对照组显著延长，达到了数年之久；在另一项针对绝经前 / 围绝经期患者的研究中，该联合治疗方案使中位无进展生存期大幅延长，同时降低了疾病进展或死亡风险。这些研究结果为相关抑制剂联合内分泌治疗成为一线标准治疗方案提供了坚实的证据基础。

二线及后线治疗研究：在二线及后线治疗中，相关抑制剂同样展现出良好的疗效。在一项针对二线治疗的亚组分析中，某相关抑制剂联合其他药物治疗，使患者的中位无进展生存期达到了一定时长，中位总生存期也得到了显著延长。这些数据表明，相关抑制剂在 HR + 晚期乳腺癌的全程治疗中都发挥着不可或缺的作用。

（三）相关抑制剂的跨线治疗模式探索

目前，对于相关抑制剂最佳跨线治疗模式的探索仍在进行中。多项研究显示出不同的跨线模式，部分研究提示，特定亚组患者在相关抑制剂再次使用时获益更为显著，如一线使用某相关抑制剂、无内脏转移、既往相关抑制剂治疗时间较长且未检测到特定通路突变的患者。这为临床选择合适的跨线治疗人群提供了重要参考，有助于进一步优化治疗策略，提高患者的治疗效果。

五、新型治疗方式与联合治疗方案的前景

（一）某信号通路抑制剂

某信号通路在 HR + 乳腺癌的发生、发展中起着关键作用。针对该通路的抑制剂，在临床研究中展现出一定的疗效。在一项研究中，某信号通路抑制剂联合其他药物治疗特定基因突变的 HR + 晚期乳腺癌患者，相比对照组，显著延长了患者的无进展生存期。这一研究结果为 HR + 晚期乳腺癌治疗开辟了新的途径，随着研究的不断深入，该类抑制剂有望在临床治疗中发挥更大的作用。

（二）抗体偶联药物

抗体偶联药物在 HR + 晚期乳腺癌治疗中取得了重要突破。在针对 HER2 低表达的 HR + 晚期乳腺癌患者的研究中，某抗体偶联药物相比传统化疗，显著延长了患者的中位无进展生存期和中位总生存期。这一成果为 HER2 低表达的 HR + 晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也为抗体偶联药物在乳腺癌治疗领域的应用拓展了空间。

（三）联合治疗方案的优势与展望

联合治疗方案通过将不同作用机制的药物组合，能够从多个环节抑制肿瘤生长，克服单一药物治疗的局限性。内分泌治疗联合相关抑制剂、某信号通路抑制剂，或者联合抗体偶联药物等，都在临床研究中展现出协同增效的作用。未来，随着对肿瘤生物学机制的深入理解，联合治疗方案有望进一步优化，为 HR + 晚期乳腺癌患者带来更好的生存获益。例如，通过精准的基因检测，筛选出对特定联合治疗方案敏感的患者群体，实现真正意义上的精准治疗。

六、临床实践中的考量因素

（一）患者个体差异与治疗选择

在临床实践中，患者的个体差异是制定治疗方案时需要重点考虑的因素。年龄、绝经状态、身体状况、合并症等因素都会影响治疗方案的选择。绝经前患者内分泌治疗时，通常需要在卵巢功能抑制的基础上参照绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略；对于身体状况较差、合并多种疾病的患者，应选择耐受性较好的治疗方案，避免过度治疗对患者身体造成更大的负担。

（二）药物可及性与经济负担

药物的可及性和患者的经济负担也是影响治疗选择的重要因素。尽管部分药物已进入医保，但仍有一些新型药物价格昂贵，患者难以承受。临床医生在制定治疗方案时，需要综合考虑药物的疗效、安全性、可及性和患者的经济状况，为患者选择性价比高的治疗方案。同时，积极推动医保政策的完善和慈善赠药项目的开展，以减轻患者的经济压力，提高患者的治疗依从性。

（三）疗效评估与治疗监测

及时、准确的疗效评估和治疗监测对于调整治疗方案、提高患者生存率至关重要。在治疗过程中，医生应严格按照相关标准，定期对患者进行影像学检查、肿瘤标志物检测等，评估治疗效果。对于内分泌治疗获益的患者，应持续治疗至病情进展，但需密切关注疗效和耐受性；对于病情进展的患者，应及时调整治疗方案，选择更有效的治疗手段。

七、总结与展望

2024 HR + 晚期乳腺癌指南的更新，为临床治疗带来了新的思路和方法。从内分泌解救治疗推荐的优化，到 HER2 低表达人群治疗的补充，再到新型治疗方式和联合治疗方案的应用，都体现了乳腺癌治疗向精准化、个体化发展的趋势。未来，随着基础研究和临床研究的不断深入，有望发现更多的治疗靶点和更有效的治疗药物，进一步改善 HR + 晚期乳腺癌患者的预后。临床医生应密切关注指南的更新，结合患者的实际情况，制定个性化的治疗方案，为患者提供更优质的医疗服务，提高患者的生活质量和生存率。同时，加强对乳腺癌发病机制的研究，开展更多高质量的临床研究，将为 HR + 晚期乳腺癌的治疗带来更多的突破和希望。