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LODESTAR研究：冠心病患者的靶目标降脂治疗或高强度他汀治疗

2023-03-10作者：论坛报木易资讯

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作者：清华大学附属北京清华长庚医院心血管中心张鸥薛亚军

2023年3月6日，在美国新奥尔良召开的ACC.23最后一天，仍有诸多重磅研究结果公布，其中LODESTAR研究就是其中之一。该研究同步线上发表于JAMA上^[1]，其报告了冠心病患者治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C 50~70mg/dl）的靶目标策略（Treat-to-Target）不劣于起始高强度他汀类药物治疗（High-Intensity Statin）。LODESTAR试验的主要研究者为来自韩国首尔延世大学世福兰斯医院的洪明基教授。

研究背景

冠心病患者预后差，有更高的心血管疾病事件的风险^[2]。多项研究证实，LDL-C降低与冠心病二级预防心血管事件减少有直接的关系^[3]，指南推荐的降脂方案的一种方法为高强度他汀：ACC指南推荐起始高强度他汀使LDL-C水平降低>50%,且可以不计靶目标维持应用高强度或患者能耐受的最大强度他汀^[4]，这一方式简便易操作，无须调整剂量，但肌痛、转氨酶升高等副作用更多，尤其是亚裔人^[5]；另一方法为靶目标治疗策略（treat-to target）：ESC推荐的起始中等强度他汀并逐渐滴定至特定LDL-C目标值^[2]，这一方法的优点是医患沟通更充分，依从性可能会更好，但无随机对照研究证实，缺少循证医学证据。另外，目前尚无两种治疗方式头对头比较的研究。

研究假设

相较于固定高强度他汀(阿托伐他汀40 mg或瑞舒伐他汀20 mg)策略，靶目标治疗组的高强度他汀应用更少。若疗效相似，靶目标治疗组的安全性更高。因此，在冠心病患者3年临床结局方面，对靶目标治疗组（LDL 50~70 mg/dl）相较固定剂量高强度他汀的非劣效性进行评价。

研究方法

该研究在韩国的12个中心开展，为研究者发起的、双盲、开放标签、多中心、非劣效性研究，研究人群涵盖稳定性冠心病、急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死）等冠心病全时程的发展。

入选标准：≥19岁，临床诊断冠心病，签署知情同意书。

排除标准：孕妇，他汀严重不良反应、过敏，服用与他汀相互作用明显的药物，预期寿命<3年，肌病、肝功能异常、肌溶解，无法随访超过1年的患者。

按照1:1将患者随机分为靶目标降脂治疗组（treat-to target）和高强度他汀（High-Intensity Statin）组，前者随机起始采用10 mg瑞舒伐他汀或20 mg阿托伐他汀，后者随机起始采用20 mg瑞舒伐他汀或40 mg阿托伐他汀。靶目标降脂治疗组的降脂目标为70 mg/dl，随访过程中根据血脂情况进行药物滴定。高强度他汀组则不考虑后续随访的LDL-C水平维持高强度他汀治疗。

另外，允许临床医生根据每例患者的依从性、耐受性、临床情况进行调整，但需要详细的原因报告。非他汀的药物治疗如依折麦布不强烈推荐。其他指南推荐的药物则为强烈推荐，推荐的危险因素控制如血压、血糖、膳食改变、体重控制、体育锻炼、戒烟等。在随访6周、3月、6月、12月和36月时，患者需要随访临床特征和实验室检查及药物、临床终点发生、血脂情况。

研究终点

主要终点：36个月时主要心脏、脑血管不良事件（MACCE）：全因死亡、心肌梗死、卒中、冠脉血运重建的复合终点。

次要终点：36月时发生：1.新发糖尿病；2. 心力衰竭住院；3. 深静脉血栓形成或肺血栓栓塞；4.外周动脉疾病的血管内血运重建；5. 主动脉介入或手术；6.终末期肾病；7.因不耐受而停药；8.白内障手术；9.实验室异常的复合 (ALT >3x ULN, CK >5x ULN, 或肌酐升高)。

研究结果

1.基线特征

按照研究设计，自2016年9月9日至2019年11月27日，共4400例患者入组并随机分成靶目标降脂治疗组（treat-to target, n=2200）和高强度他汀组（High-Intensity Statin, n=2200），两组间基线人口学特征、疾病史、吸烟史、血脂水平、他汀服用情况无差异。随机分组时，两组服用高强度他汀约25%，中等强度他汀约57% 。

共计4341例患者（98.7%）完成了3年随访，靶目标降脂治疗组随访总人年数为6449人，高强度他汀类药物治疗组随访总人年数为6461人。

在整个研究期间，靶目标治疗组中，17%的患者他汀类药物强度被上调，9%则被下调，73%保持不变。靶目标治疗组中，1年时53%的患者服用高强度他汀类药物，2年时55%服用高强度他汀类药物，3年56%在服用高强度他汀类药物; 而高强度他汀组则分别为93%、91%、89%。整个研究期间，靶目标治疗组的43%患者接受了中等强度他汀类药物，54%的患者接受了高强度他汀类药物。靶目标治疗组依折麦布应用比例更高（20%vs11%）。

2. LDL-C变化

第6周时的靶目标治疗组LDL平均水平明显高于高强度他汀组[69.6 （21.2）mg/dl vs 66.8 （21.8）mg/dl；difference 2.8 mg/dl；95% CI 1.3~4.3; P <0.001）]，但在之后随访两组没有明显差异。

总的随访期内，平均血脂水平靶目标治疗组为69.1 (17.8) mg/dl，高强度他汀组为68.4 mg/dl (20.1)。LDL-C<70 mg/dl方面，靶目标治疗组6周时为55.7%，3个月时为59.2%，6个月时为57.7 % ，1年时为55.7 % ，2年时为60.8 % ，3年时为58.2 %。

3.终点事件

主要终点事件发生率：靶目标治疗组177例受试者（8.1%）vs.高强度他汀类药物治疗组的190例受试者（8.7%）（非劣效性P<0.001）。

次要终点发生率：两组间没有明显差异，在事后分析中，部分复合次要终点（新发糖尿病、转氨酶或肌酐升高或终末期肾病）靶目标治疗组发生率更低132(6.1%)vs.177(8.2%), P=0.009。

研究结论

冠心病患者LDL靶目标50~70 mg/dl（1.4~1.8 mmol/L）治疗策略的3年死亡、心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建的复合终点不劣于高强度他汀治疗。该研究提示在治疗效果方面，靶目标治疗组疗效不劣于高强度他汀治疗，且有更高的安全性。

这是首个对冠心病患者靶目标治疗与高强度他汀对比治疗的随机对照研究，研究具有重大的临床意义，既涵盖了从稳定型冠心病至心肌梗死等冠心病的全发展过程，也体现了个体化降脂治疗策略，为指南推荐提供了更多的循证学证据。

张鸥主治医师简介

张鸥主治医师

张鸥，医学博士，北京清华长庚医院主治医师。

特长：冠心病、急性心肌梗死的药物治疗、介入治疗；高血压、高脂血症治疗，冠心病的预防。

研究方向：冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠状动脉粥样硬化的机制、脂肪因子和冠心病的关系。

社会任职：中国老年学和老年医学学会老年病学分会心血管病精准医疗专家委员会青年委员、ESC动脉粥样硬化中文版编委。

薛亚军副教授简介

薛亚军副教授

薛亚军，北京清华长庚医院副主任医师，清华大学临床医学院副教授，硕士生导师，心血管内科副主任。

特长：擅长冠心病介入治疗及心力衰竭、高脂血症、心律失常的诊断与治疗。

主要研究方向：科研重点在冠状动脉微循环机制研究及冠脉介入手术机器人研发，以第1作者及通讯作者发表SCI论文10余篇，先后承担国家中医药科技发展基金、国家“十一五”科技支撑计划课题、清华大学国家重点实验室开放课题、北京市属医院科研培育计划、北京市卫生健康委高层次公共卫生技术人才培养计划等项目

主要学术职务：中华医学会心血管分会信息化学组委员兼秘书，北京医学会心血管病学分会第十届委员会青年委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会心律与心电分会心电学组委员、国家老年疾病临床医学研究中心-心血管病防治联盟委员会委员，北京医师协会心内科专科医师分会理事，北京医师协会高血压专业专家委员会第二届青年委员，海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会青年委员会委员，白求恩精神研究会介入医学分会第一届理事会常务理事，北京慢性病防治与健康教育研究会心血管病学分会委员，担任《Cardiology Discovery》、《Cardiovascular Innovations and Applications》《The International Journal of Medical Robotics and Computer Assisted Surgery》等杂志编委及审稿人。

END

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