本期作者：郑晓辉

我国血液病患者中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热的致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的50%以上，但革兰氏阳性菌感染在临床中也十分常见，其中耐药的革兰氏阳性菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）的感染给血液科医生也带来了更多的挑战。

本文将从革兰氏阳性菌感染的流行病学、治疗原则、治疗药物选择、治疗疗程，及耐药革兰氏阳性菌的治疗等方面一一进行阐述。

我国粒缺伴发热的病原流行病学资料大多来源于BSI数据，常见革兰氏阳性球菌包括肠球菌属、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。

病原谱因感染部位和危险因素不同存在差异。粒缺伴发热患者的临床表现常不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。

能明确感染部位者占50%左右，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周和BSI，也包括感染性心内膜炎、皮肤和软组织感染、中枢神经系统感染、骨关节感染、尿路感染、腹腔感染等。

虽然CHINET监测的2015年至2022年，MRSA的检出率从69%逐渐降至28.7%，但整体检出比例仍然较高。VRE的检出率较低，其中屎肠球菌2022年检出率为2.2%，粪肠球菌检出率0.1%。

《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》指出：对于粒缺伴发热的患者，在危险分层和耐药危险因素评估后，应尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果，其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。

在以下特定情形，初始经验性用药中需要同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰氏阳性球菌：

①血流动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；

②X线影像学确诊的肺炎；

③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰氏阳性球菌；

④临床疑有严重导管相关感染；

⑤任一部位的皮肤或软组织感染；

⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植；

⑦严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。

粒缺伴发热患者初始抗菌药物选择也建议：早期覆盖革兰氏阳性耐药菌（如果存在革兰氏阳性球菌风险）：可应用糖肽类、利奈唑胺或新型抗菌药物。

革兰氏阳性菌对氨曲南、多黏菌素天然耐药，对大环内酯类、林可霉素类抗生素耐药率较高，目前临床常用绝大多数抗菌药物均具有抗革兰氏阳性球菌活性。

青霉素是治疗肺炎链球菌感染的一线药物，青霉素过敏者可选择头孢曲松、头孢噻肟，对青霉素不敏感的肺炎链球菌可参考药敏结果选择头孢曲松或头孢噻肟、氟喹诺酮类、糖肽类以及恶唑烷酮类。

肠球菌对目前所有的第一～四代头孢菌素、头霉素、林可霉素、夫西地酸和磺胺类天然耐药。鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌对万古霉素天然耐药。

粪肠球菌对青霉素和氨苄西林的耐药率很低，氨苄西林是一线选择，其他广谱青霉素如阿莫西林、哌拉西林及其酶抑制剂复合制剂亦可选择。我国屎肠球菌对氨苄西林的耐药率超过90%，糖肽类药物是重要选择。对于VRE，临床上应根据感染部位选择利奈唑胺或达托霉素等。部分感染如感染性心内膜炎等，据药敏情况可联合氨基糖苷类药物。

甲氧西林敏感葡萄球菌：耐青霉素酶的广谱半合成青霉素及头孢菌素（特别是头孢唑林）、克林霉素等均有效；除非患者对前述药物过敏，不需要使用糖肽类、噁唑烷酮、环脂肽类。

甲氧西林耐药葡萄球菌：对所有β-内酰胺类药物耐药（新型头孢菌素如头孢洛林、头孢比罗除外），糖肽类、唑烷酮类、环脂肽类等是一线治疗药物。

目前临床上应用比较广泛的治疗革兰氏阳性菌感染的药物有糖肽类(如万古霉素、替考拉宁)，环脂肽类(达托霉素)和噁唑烷酮类(利奈唑胺、康替唑胺)等，下面一一进行介绍。

● 糖肽类

万古霉素对多种革兰氏阳性菌具有杀菌活性，是治疗MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的主要药物。

替考拉宁的抗菌活性和万古霉素相似，但肾功能损伤及过敏反应较万古霉素少，更加安全。

● 环脂肽类

达托霉素对大多数革兰氏阳性菌株均具有抗菌活性，包括甲氧西林耐药和不耐药的葡萄球菌、万古霉素耐药和不耐药的肠球菌、草绿色链球菌群、肺炎链球菌以及β溶血性链球菌等，被推荐用于皮肤软组织感染、血流感染/导管相关血流感染、心内膜炎的治疗。

其应用局限性：

①不能透过血脑屏障；

②可被肺泡表面活性物质灭活，肺部感染来源的MRSA血流感染可能并不适用。

● 唑烷酮类

利奈唑胺：可治疗MRSA引起的院内和社区获得性肺炎以及万古霉素耐药的肠球菌(VRE)感染。

优点：

①口服吸收快速、完全，绝对生物利用度约为100%。

②分子量小，给药后药物快速分布于灌注良好的组织，组织浓度高，肺泡中浓度较高，能穿过血脑屏障。缺点：骨髓抑制作用重，临床应用需权衡利弊。

康替唑胺：抗菌谱与利奈唑胺类似，其黄素单加氧酶(FMO5)独特代谢途径，使得药物相互作用更少，骨髓抑制、神经毒性等不良反应较利奈唑胺明显减少，更符合血液病患者抗革兰氏阳性菌感染治疗的需求。但是目前临床循证证据有限，缺乏指南或共识的推荐是其一大短板。

《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》指出：微生物学证实及临床证实的感染治疗疗程取决于特定的微生物和感染部位：

● 皮肤软组织感染：7~14 d；

● 革兰氏阳性球菌血症：7~14 d（复杂感染及特殊病原菌需治疗较长时间）；

● MRSA血流感染：糖肽类药物、达托霉素等治疗至少14 d，合并迁徙性病灶者适当延长；

耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染：体温正常后持续治疗5~7 d。

《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版》指出：对疑似重度MRSA感染的患者，首先应经验性选择抗MRSA药物进行治疗，可降低病死率，之后再根据药敏结果降级到敏感的其他药物治疗。

同时结合英国MRSA感染治疗指南2021年更新版，做出如下归纳：

● 复杂皮肤软组织感染

建议外科清创联合广谱抗菌药物治疗，可选择糖肽类抗生素治疗（万古霉素/替考拉宁）（强推荐），利奈唑胺或达托霉素作为替代选择（强推荐），当一线和二线药物存在禁忌证，且分离菌群易感时，可以考虑应用替加环素（弱推荐）。建议疗程为7~14 d，但应根据临床应答情况进行个体化调整。

● 复杂的尿路感染

糖肽类抗生素(万古霉素或替考拉宁)作为一线治疗，当糖肽类药物存在使用禁忌时，考虑应用达托霉素作为替代选择，不推荐应用利奈唑胺，因其经肾脏排泄较差。如为导管相关性尿路感染，应尽可能更换导管。（均为弱推荐）

● 菌血症

建议应用糖肽类或利奈唑胺，对于单纯菌血症疗程至少为2周；对体内有植入假体、转移性感染灶或有发生感染性心内膜炎高危因素者，疗程应延长至4~6周；同时建议行超声心动图，食道超声心动图由于经胸超声心动图；在初次血培养阳性后2~4 d再次进行血培养，并且此后同样需要反复血培养，直至证明菌血症被清除。

达托霉素治疗葡萄球菌菌血症及右侧感染性心内膜炎与万古霉素疗效相当，可作为首选药物，亦可作为糖肽类治疗失败的补救治疗药物。

● 院内获得性肺炎

推荐万古霉素或利奈唑胺作为一线治疗（弱推荐）。达托霉素不能用于治疗MRSA引起的院内获得性肺炎，因其可被肺表面活性剂灭活（强推荐）。

● 脑膜炎

静脉注射万古霉素治疗(强推荐)，严重感染可根据易感性考虑加用利福平（弱推荐），也可备选利奈唑胺或复方新诺明。采用治疗药物监测，确保无毒性并达到万古霉素治疗初始剂量血清浓度(15~20 mg/L)（强推荐）。

对于重症患者，或当患者静脉注射万古霉素无效时，应该将患者转移至神经外科中心，直接向脑室内注射万古霉素治疗（强推荐），应尽早考虑进行脓肿切开引流。

常见分离出VRE的部位包括尿、伤口、血、导管等，VRE可在肠道内定植，严重的VRE感染常发生在抵抗力低下的患者，且常合并严重基础疾病。

耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识2010年版指出，总的治疗原则是检测细菌对所有可能获得的抗菌药物的敏感度，根据药敏结果选择敏感的抗菌药物，对于不同部位的感染，应综合抗菌药物的敏感性及抗菌药物在该组织的聚集浓度，决定使用何种抗菌药物。

具体见下：

● 腹腔感染

对万古霉素和替考拉宁均耐药（VanA基因型）的VRE感染可选择：利奈唑胺（Ⅱ-1级证据）、氨苄西林/舒巴坦+链霉素或庆大霉素（Ⅱ-2级证据）、替加环素（Ⅱ-2级证据）、大剂量氨苄西林/他唑巴坦（Ⅱ-3级证据）；

对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感或部分敏感（VanB基因型，较少见）的VRE感染可选择：替考拉宁、利奈唑胺（Ⅱ-1级证据）、替考拉宁+庆大霉素（Ⅱ-2级证据）、替考拉宁+环丙沙星或其他喹诺酮类（Ⅱ-2级证据）、替加环素（Ⅱ-2级证据）。具体停药时间尚无明确循证医学报道，建议根据细菌学转阴情况决定疗程。

● 尿路感染

氨苄西林/他唑巴坦、氨苄西林/他唑巴坦+庆大霉素、替考拉宁+庆大霉素/环丙沙星、利奈唑胺（均为Ⅱ-1级证据）。亦建议根据细菌学转阴情况决定疗程。

● 菌血症和心内膜炎

替考拉宁+庆大霉素（后者起协同作用，需控制在低血浆浓度，峰浓度不超过4 μg/ml），疗程4~6周（Ⅱ-1级证据）；利奈唑胺，疗程原则上小于4周（Ⅱ-1级证据）；达托霉素、替考拉宁+庆大霉素/环丙沙星（均为Ⅱ-2级证据）。注意需及时、足量、足疗程。

● 医院获得性肺炎

有肺部感染，痰培养见到VRE，可能为定植。如确切为VRE感染，可考虑选择利奈唑胺和替考拉宁。

● 导管相关性感染或脓毒症

必须首先考虑尽早拔除导管、消除感染源（Ⅱ-1级证据）。