脑海绵状血管畸形是一种血管畸形，其特征是扩大渗漏的毛细血管簇，主要影响中枢神经系统，是第二常见的颅内血管畸形类型。据报道在美国普通人群中的患病率为0.1%至0.8%。大多数脑海绵状畸形是孤立的、偶发的，原因不明，而多发性脑海绵状通常是家族性的。家族性脑海绵状畸形是一种罕见的遗传病，估计每5000–10000人口中就有一例，这是由编码三种蛋白质之一的基因KRIT1（CCM1）、CCM2（Malcavernin）或PDCD10（CCM3）的功能缺失突变的常染色体显性遗传引起的。

脑海绵状畸形可引起脑出血，非出血性局灶性神经功能缺损或癫痫发作，并可导致严重残疾。脑海绵状血管畸形患者脑出血的5年风险范围为3.8%〜30.8%。没有有效的药物来预防脑出血，主要的治疗选择是神经外科手术切除孤立性脑海绵状血管畸形，外科手术适用于少数位于安全可及部位的症状性脑海绵状血管畸形，不适合外科手术者可以选择立体定向放射治疗。而家族性脑海绵状血管畸形患者即使经过治疗，剩余的其他脑海绵状血管畸形仍存在出血的风险。家族性脑海绵状血管畸形的药物治疗可以减轻疾病负担，减少侵入性治疗。

据我们所知，目前仅两项试验评估了药物治疗对家族性脑海绵状血管畸形的疗效。一项探索性临床试验纳入了12例家族性脑海绵状血管畸形患者，治疗药物为辛伐他汀。另一项1/2期临床试验正在进行之中，纳入了80例家族性脑海绵状血管畸形患者，治疗药物为阿托伐他汀。普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，对软组织婴儿血管瘤有效，这种疾病类似于脑海绵状血管畸形。动物模型表明，普萘洛尔还可以通过影响炎症、血管生成和周细胞-内皮细胞相互作用来稳定脑海绵状血管畸形。在患有脑海绵状血管畸形的人中，一些病例报道了普萘洛尔可以消退或稳定脑海绵状血管畸形。一项针对散发性脑海绵状血管畸形和家族性脑海绵状血管畸形的人类的非随机队列研究显示，在调整了已知的脑出血预测因子后，任何β受体阻滞剂与较低的脑海绵状血管畸形脑出血风险有关，尽管其他先前的队列研究未发现这种关联。

2023年1月来自意大利的Roberto Latini等在Lancet Neurology上公布了Treat_CCM试验结果，旨在评估长期使用普萘洛尔减少家族性脑海绵状血管畸形患者症状性脑出血或局灶性神经功能缺损发生率的安全性和有效性。

Treat_CCM是一项随机、开放标签、盲法终点、2期探索性试验，由意大利6家罕见病国家参考中心（national reference centres）参与。纳入了18岁或以上症状性家族性脑海绵状血管畸形患者。参与者被随机分配（2:1）接受口服普萘洛尔（每日20~320 mg）联合标准治疗（干预组）或单独标准治疗（对照组），共24个月。基线和12个月和24个月时进行了临床评估和3 T脑MRI。主要终点是24个月内脑海绵状血管畸形引起的症状性脑出血或局灶性神经功能缺损。主要分析是在意向治疗人群中进行的。由于该试验为探索性设计，选择了单侧80%CI，这可能会排除临床上有意义的影响或显示疗效信号。

在2018年4月11日至2019年12月5日期间，对95人进行了资格评估，纳入了83人，其中57人被分配到干预组，26人被分配到对照组。参与者的平均年龄为46岁（标准差15）；48名（58%）是女性，35名（42%）是男性。

干预组的症状性脑出血或局灶性神经功能缺损发生率为1.7例/100人年（95%CI 1.4-2.0）（57例患者中有2例[4%]），对照组为3.9（3.1-4.7）/100人年（26人中有2人[8%]）（单因素HR 0.43, 80%CI 0.18-0.98）。根据预定义的标准，单变量HR提示有效的征象。两组之间的住院率没有差异（干预组8.2例/100人年[95%CI 7.5-8.9]，对照组8.2/100人年[95%CI 7.1-9.3]）。对照组一名参与者死于败血症。干预组三名参与者由于副作用而停用普萘洛尔（两名报告低血压，一名报告乏力）。

最终作者认为，普萘洛尔在该人群中安全且耐受性良好。普萘洛尔可能有助于降低症状性家族性脑海绵状血管畸形患者的临床事件发生率，尽管该试验的设计难以确定药物疗效。普萘洛尔治疗症状性家族性脑海绵状血管畸形的确定性3期临床试验是合理的。