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布拉格治疗是针对晚期难治性肿瘤患者的后线治疗策略，将放射治疗与PD-1抑制剂单抗及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合应用，其本质是一种免疫综合治疗。而布拉格3.0治疗是针对HER2表达的晚期实体瘤患者，采用维迪西妥单抗（RC48-ADC）联合放疗、PD-1/PD-L1抑制剂、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白介素-2（IL-2）治疗模式，产生高效的肿瘤特异性免疫治疗，实现了布拉格治疗的疗效增敏。
本文分享病例为晚期十二指肠腺癌患者，多线治疗失败后，采用RC48 ADC联合布拉格治疗（布拉格3.0研究，NCT05115500），实现了较好的挽救治疗效果。
病例提供者：陈伟武医师、徐美玲主治医师 苏州大学附属第二医院（核工业总医院）
病例资料
01
患者基本信息
患者老年男性，72岁，因“十二指肠癌术后4年余，化疗、靶向、免疫、放疗等多线治疗1年余后进展”入院，既往无相关基础疾病；否认吸烟、饮酒史；否认肿瘤相关家族史。
02
既往诊疗过程
患者2019年7月因“体检发现十二指肠占位3周”，遂于2019年7月30日至我院普外科行“腹腔镜下胰十二指肠切除术”，术后病理示：十二指肠中-低分化腺癌，侵及固有肌层外纤维脂肪组织，胃周淋巴结（1/13）见癌转移。免疫组化示:MSH2(+)、MSH6(+)、MLH1（+）、PMS2（+）、Her-2(2+)、FISH阴性。故诊断为十二指肠腺癌，分期为pT3N1M0 ⅢA期（UICC第八版）。术后规律行GS方案辅助化疗6周期，具体为：“吉西他滨1800mg d1、8+替吉奥60mg d1-14 q3w”，后规律复查未见肿瘤复发与转移。
2022年7月出现肝右叶转移，遂2022年7月25日起予一线“纳武利尤单抗360mg d1+紫杉醇(白蛋白结合型）200mgd1、8 q3w”联合“仑伐替尼12mg qd”治疗4周期。期间患者出现肾功能不全，予以停用仑伐替尼，后续“纳武利尤单抗+紫杉醇(白蛋白结合型）”治疗2周期，疗效评估PR；后予以“肝动脉化疗栓塞术+肝脏恶性肿瘤微波消融术”联合“纳武利尤单抗”治疗。2023年2月肝右叶转移灶局部复发，PFS为7个月。
2023年2月21日再次行“肝转移灶微波消融术”，效果不佳；遂于2023年4月3日起行二线“放疗联合PD-1抑制剂治疗”，具体为：肝转移灶立体定向放射治疗(DT为:48Gy/8Gy/6f)+帕博利珠单抗200mg d1 q3w治疗4周期，疗效评估SD，期间出现肝脓肿，予以对症治疗后好转。2023年7月出现肝脏及肝门淋巴结多发转移，PFS为3个月。
2023年7月24日起行三线治疗，具体为伊匹木单抗100mg d1+德曲妥珠（DS8201）400mg d1治疗2周期后评估肝内新增多发转移灶，肿瘤指标进行性增高，疗效评估PD。
2023年9月6日起行布拉格3.0治疗（RC48 ADC联合布拉格治疗挽救HER-2阳性晚期难治性实体瘤的临床多中心研究）模式治疗,至2023年12月02日已完成4周期治疗（PRaG3.0 A2B2），肿瘤指标进行性下降，影像学评估提示病灶较前减小。
图1：布拉格3.0治疗方案流程图
免疫激活阶段（A阶段治疗模式：RC48 ADC+放疗+PD-1/PD-L1抑制剂+GM-CSF、IL-2）；免疫巩固阶段（B阶段治疗模式：RC48 ADC+PD-1/PD-L1抑制剂+GM-CSF、IL-2）；免疫维持阶段（C阶段治疗模式：PD-1/PD-L1抑制剂）。
03
临床治疗情况及疗效评价
患者系十二指肠腺癌术后、辅助化疗后出现肝转移，后经化疗联合靶向及免疫治疗、介入联合免疫治疗、放疗联合免疫治疗、DS8201联合双抗免疫治疗等多线治疗一年后疾病进展，考虑到患者免疫治疗耐药、ADC治疗失败后尚无有效治疗手段，同时结合患者HER-2(++)，遂行RC48 ADC联合布拉格治疗，该治疗主要包括3个阶段（见图1），予RC48 ADC（维迪西妥单抗120mg d1）联合肝门、肝右叶转移灶大分割放疗d3-5（见图2）、皮下注射GM-CSF（200μg，qd3-7）序贯IL-2（200万IU，qd8-12），静脉注射免疫检查点抑制剂（卡度尼利单抗375mg d6），该治疗方案每3周重复一次，患者治疗2周期后影像学显示肝内病灶较前缩小且出现不同程度的坏死（见图3），肿瘤指标出现显著下降（见图4），此后进入不接受放射治疗的免疫巩固B阶段,治疗过程中未出现2级以上不良反应。
图2：放射治疗靶区图
图3：布拉格治疗前后病灶MRI图像对比图
图4：布拉格治疗前后肿瘤指标变化趋势图
张力元教授点评
维迪西妥单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药，可以特异性地识别和结合肿瘤细胞表面的HER2抗原，快速释放出细胞毒药物，即微管相关抑制剂（Monomethyl auristatin E，MMAE)，从而高效杀伤肿瘤细胞，并能产生旁观者效应。基于维迪西妥单抗的药物作用机制，以及放疗和免疫治疗的特点，三者可能存在协同作用。本课题组在布拉格治疗的基础上增加了维迪西妥单抗的应用，试图实现以下三点。
1. 点面结合，广泛抗原暴露，产生更多的免疫应答效应，克服肿瘤异质性。放疗主要针对大肿块照射，不仅可造成肿瘤相关抗原释放，而且减少肿瘤负荷；而维迪西妥单抗以全身肿瘤细胞表面的HER2抗原为靶点，精准识别并杀伤肿瘤细胞，促进更多肿瘤抗原释放，增强免疫应答。
2. 抗微管类ADC药物可提高放疗疗效，通过维迪西妥单抗与放疗联合应用可产生放疗的增敏作用。
3. 维迪西妥单抗与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，具有协同增效的抗肿瘤活性，有助于形成有效的抗肿瘤免疫应答。基于以上理论基础，维迪西妥单抗的加入可能会放大肿瘤的免疫应答效应，维迪西妥单抗联合布拉格治疗有望进一步提高HER2表达的晚期难治性实体瘤的疗效。
本案例中，患者采用多线治疗，甚至在“DS8201”治疗失败后，继续采用适合剂量的RC48 ADC联合布拉格治疗再挑战，抗肿瘤获益明显。原因可能为：ADC类药物本质是细胞毒药物，单药使用疗效有限，而布拉格3.0治疗本质是免疫综合治疗，采用放疗与RC48 ADC点面结合更高效地促进肿瘤相关抗原的释放，源于放疗主要针对大肿块照射释放抗原，而RC48 ADC以全身肿瘤细胞表面的HER2抗原为多靶点，精准识别并促进更多异质性肿瘤抗原的释放。
此外，RC48 ADC作为布拉格增敏剂，与推荐剂量相比，剂量较小，耐受性较好，总体安全性良好。布拉格3.0治疗靶向HER-2表达（包括低表达）晚期难治性实体瘤（包括妇科肿瘤和胰腺癌），该研究的初步结果已于2023年中华放射肿瘤学年会上进行口头汇报，由衷地期望该研究入组早日完成、研究结果早日揭晓，为晚期肿瘤患者带来更好的获益。
陈伟武 医师
苏州大学附属第二医院（核工业总医院） 医师
徐美玲 主治医师
苏州大学附属第二医院（核工业总医院） 放疗科主治医师
江苏省免疫学会放射与免疫专委会委员
中华医学会第十八次全国放射肿瘤学年会口头报告
CRTOG第四届放射免疫(IR)病例分享全国总决赛冠军
中华医学会杂志社举办的“免疫放疗”病例全国总决赛冠军
点评嘉宾：张力元教授 苏州大学附属第二医院（核工业总医院）
张力元 教授
苏州大学附属第二医院（核工业总医院）主任医师/教授/博导
苏州大学附属第二医院（核工业总医院）院长助理
苏州大学附属第二医院（核工业总医院）肿瘤诊疗中心执行主任
苏州市政协医药卫生组副组长
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫工作委员会副主任委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年工作委员会主任委员
中华医学会放射肿瘤学分会放射生物学组委员
中国研究型医院学会2023年度“研究型人才”
江苏省免疫学会放射与免疫专委会主任委员
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