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首部｜欧洲INOCA专家共识重磅发布！

2020-07-09作者：医学论坛报秋宇资讯

文末可下载共识原文

欧洲首部针对缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）的共识性文件——《EAPC/ESC 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）专家共识》（以下简称：共识）重磅发布！

该共识总结了欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）的专家小组观点，评估了缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）的重要性。

共识主要从INOCA病理机制、INOCA分型及诊断、INOCA患者的治疗管理等方面，为临床医师处理INOCA提供了颇具价值的指导建议。（文末可下载共识原文）

冠心病心绞痛是影响全球心血管疾病患者的一大问题。多达70％患者行侵入性血管造影术后，诊断为非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA），且女性比例大于男性；很大一部分患者同时存在局部缺血。INOCA患者常常被误诊为非心脏性疾病，导致后续治疗不充分，影响患者预后。但INOCA可能由包括冠状血管痉挛和微血管功能障碍在内的多种机制导致，并非良性疾病。与无症状个体相比，INOCA与心血管事件的发生率增加、再次入院、生活质量受损、医疗费用增加等相关。

INOCA病理机制

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阻塞性冠状动脉疾病是心肌缺血的常见原因，但许多肉眼评估为严重狭窄的病变并不存在血流限制；在无阻塞性冠状动脉疾病的情况下，血管功能障碍也可能导致心脏缺血，被称为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）。微血管功能障碍（CMD）和/或心外膜冠状动脉痉挛，导致血液供应和心肌需氧量间不匹配现象，是INOCA两大发病机制。（图1）

图1. INOCA心肌缺血的机制和阻塞性冠状动脉疾病机制

冠状动脉微血管功能障碍（CMD）

微血管性心绞痛（MVA）通常用于描述在没有冠状动脉疾病（CAD）的情况下，由冠状动脉微血管功能障碍（CMD）引起的心肌缺血。在这种情况下，心肌缺血的原因可归为三类：微血管的结构重塑；小动脉舒缩功能障碍；两者同时存在。换句话说，微血管功能障碍可能是结构性、功能性的或两者兼有。

冠状动脉微血管的结构重塑与微循环传导性降低、氧传递能力的降低有关；小动脉功能性障碍通常发生在中、大型小动脉，其中血流介导的血管舒张是主要类型。

COVADIS（冠状动脉血管舒缩功能障碍）研究组提出了以下MVA诊断标准：心肌缺血的体征和症状；CFR减少（定义为冠状动脉血管接近最大扩张期间CBF与基线CBF的比值）或微血管痉挛；有心肌缺血的证据，但不是由阻塞性CAD引发，而是由冠状动脉微循环部位的功能或结构异常引起的。（表1）

表 1.COVADIS研究组提出的VSA诊断标准（只有在存在1、2、3、4的情况下，才能诊断出确定性微血管性心绞痛）

心外膜血管痉挛性心绞痛

血管痉挛性心绞痛（VSA）通常用于描述心脏外膜冠状动脉痉挛造成冠脉阻塞后引发的心肌缺血。1959年，Prinzmetal描述了心外膜冠状动脉痉挛引起的临床表现和心电图表现（短暂性ST段提高）；并后续描述了其他形式的血管舒缩性疾病，可引起胸痛并伴有短暂性ST段压低或T波倒置。总体而言，以上均可归为由心外膜血管痉挛引起的VSA。既往，COVADIS（冠状动脉血管舒缩功能障碍）研究组曾提出VSA的诊断标准。

心外膜血管痉挛通常发生于高反应性心外膜冠状动脉节段，当暴露于血管收缩刺激物时收缩力会显著增加。这些触发刺激物，包括吸烟、药物、血压峰值、寒冷、情绪紧张和过度换气。临床上，微血管性心绞痛与心外膜血管痉挛性心绞痛也可同时存在，此时患者临床预后较差。

诊断标准

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无创诊断

常用的一些用于评估缺血的非侵入性技术有，单光子发射计算机断层扫描、多巴酚丁胺负荷超声心动图，主要用于检测心外膜灌注区域中左心室灌注和/或左心室壁运动的差异区域；当局部缺血影响整个左心室（如CMD患者）时，这些技术往往容易“失效”；当CCTA显示“非阻塞性CAD”和/或功能学检测显示“非局部可逆性缺血”时，患者症状的产生可能归结于CMD或VSA，有待于进一步无创或有创评估技术的进一步分析。

INOCA无创评估方法分为2步：

第一步，患者评估。主要涉及缺血症状、病史、风险因素等；

第二步，功能性成像±CCTA。功能性成像主要涉及：运动耐力测试、经胸多普勒超声心动图、心肌造影超声心动图、心肌灌注显像、正电子发射断层扫描、心脏磁共振成像。

目前，尚无技术可直接在体内进行冠状动脉微循环解剖可视化，其评估主要依赖于可反映其功能状态的参数，例如心肌血流量和CFR，通过以上非创伤性技术可评估冠脉血流储备（CFR）。CFR可综合评估心外膜大动脉和冠脉微血管循环血流情况；一旦确定心外膜动脉未发生严重阻塞性病变时，CFR降低则标志着患者存在CMD。

图 2. INOCA的无创评估

有创诊断

2019 ESC CCS指南推荐：对于存在持续症状、冠脉造影正常或中度狭窄、无血流受限疾病的患者，建议采取基于导丝的CFR测量和/或微循环阻力测量（IIa）；并建议乙酰胆碱测试评估冠状动脉微血管痉挛（IIb）。通过以上诊断测试，可提供一定的冠状血管功能障碍信息，例如功能性紊乱（血管舒张受损或血管痉挛等）和/或结构性问题（最小血管阻力的增加等）。功能性冠状动脉造影（FCA）则是一种直接有创评估冠脉血管运动功能的组合技术（基于导丝的诊断、药理学反应性测试）。（图 3）

INOCA有创评估分为3步：

第一步，冠状动脉造影；

第二步，FCA—基于导丝的诊断、腺苷测试；

第三步，FCA—血管反应性测试，较为成熟的方法为乙酰胆碱测试法，即冠状动脉内注入乙酰胆碱（ACH），通过内皮和血管平滑肌细胞上的毒蕈碱受体影响冠状动脉血管张力。2019 ESC CCS指南推荐使用冠状动脉内乙酰胆碱诊断MVA和VSA，并已证实这种方法具有安全性和有效性。

图 3. INOCA的有创评估

在第二步中，往往综合FFR、CFR、IMR等多项数据指标，做出具体诊断。临床上，INOCA患者具体表型可分为五部分：

MVA；
VSA；
MVA与VSA均存在；
MVA与VSA均不存在（如，非心源性胸痛）；
非血流受限性冠心病（如，弥漫性动脉粥样硬化、肉眼评估狭窄程度<50％）。

每种表型的相应诊断标准如表2所示。

表 2. INOCA分型诊断标准

管理策略

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临床上管理INOCA患者群体时，采用以患者为中心的多学科护理方法或更加有益。遗憾的是，有关改善CMD治疗方法的研究在试验设计和方法上很少且并不统一，同时，目前并无基于循证证据的CMD疗法。未来，临床上需要开展更多设计良好的临床试验以对未来的研究和临床推荐进行指导。图 4提供了INOCA的管理算法。

图 4. INOCA患者管理

生活方式干预

所有因频繁发生冠状动脉粥样硬化和内皮功能障碍而发生INOCA的患者应有针对性地进行生活方式因素调节，以解决危险因素、减轻症状并改善生活治疗和预后。行为上的干预可以求助于从业护士、营养学专家、心理学家、运动物理治疗师、运动医学等。对于稳定的CAD患者来说，适当的生活方式可与其他心血管疾病（CVD）预防指南和预防策略媲美。特定饮食（例如抗炎、素食或地中海饮食）在改善症状性冠状血管功能障碍方面的作用尚不清楚。解决肥胖问题是必要的；同时对症状的慢性和复发特性应给予额外的关注，毕竟它们可能会对这一相对年轻的患者人群的工作能力产生重要影响。

风险因素控制

传统的CVD危险因素如高血压、血脂异常、吸烟和糖尿病等都可能导致冠状动脉微血管病变、血管痉挛性功能障碍以及循环结构重塑。

严格控制血压的主要治疗目的是预防微血管病变的进展并减少心绞痛症状的频率和强度。（联合）降压治疗的最佳选择取决于心绞痛症状的主要机制，如血管痉挛和/或MVA。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）的使用可改善CMD中的CFR；同时，ACEi /血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可直接与钙拮抗剂和β受体阻滞剂组合使用。他汀类药物的使用可为患有非阻塞性CAD的患者带来获益，其抗炎特性对于CFR下降和血管痉挛的患者也可能有效。

抗心绞痛药物

由于INOCA患者人群属于异质性群体（heterogeneous group），且缺乏足够的随机研究证据，INOCA患者的心绞痛治疗极具挑战性。（表 3）

表 3.INOCA患者管理中的药物治疗

标准的抗缺血药物治疗结果往往不尽如人意。短效硝酸盐药物治疗的作用并不统一，并且可能需要重复给药；而长效硝酸盐通常出现无效、患者耐受性差的情况，且会因窃取效应（stealing effect）而使MVA患者的症状加重。

CFR降低和/或IMR升高（可能反映小动脉重构）的MVA患者可应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和ACEi。

ACEi已被证明可改善高血压MVA患者以及女性CMD患者的CFR和心绞痛频率。在CorMicA试验中，研究人员采用了基于冠脉测量评估结果的分层药物治疗策略，该方法也被证实可改善无阻塞性CAD的患者随访6个月和1年时的心绞痛控制效果和生活质量。

雌激素的流失通常会导致植物神经功能紊乱，伴随运动时的心率迅速升高。因此，针对无阻塞性CAD的围绝经期妇女，低剂量的α-β受体阻滞剂（alpha beta-blocker）或选择性β-受体阻滞剂（奈比洛尔/比索洛尔）和钙拮抗剂（地尔硫卓）的联合治疗可非常有效地减轻心绞痛症状。

尼可地尔（一种通过激活硝酸盐和钾离子通道的组合性血管扩张剂）可能是一种有效的替代药物，尽管临床上经常报道与之相关的副作用。尼可地尔用于一线治疗时，医师可将之与抗心绞痛药物雷诺嗪联用，后者主要通过减轻钠和钙超负荷来改善肌细胞松弛和心室顺应性。在MVA患者中，雷诺嗪的混合有益结果已经得到发表，证明了低CFR患者可从中获益。

一些持续性心绞痛患者服用伊伐布雷定可能会获益，在患者休息和运动期间，该药均可降低心率，且不影响左心室的收缩功能。但是，有关MVA患者使用伊伐布雷定的临床效果的研究较少，该药目前仍存在一定的争议。

乙酰胆碱测试后有心外膜或微血管痉挛迹象的患者，应将钙拮抗剂作为一线治疗用药。严重VSA患者可能需要给予异常高剂量的钙拮抗剂（地尔硫卓2×200 mg qd），甚至联用氢化吡啶（如地尔硫卓）和二氢吡啶钙阻断剂（如氨氯地平）。

使用低剂量的三环抗抑郁药，如丙咪嗪，可能有助于减轻症状的强度。然而，需要注意的是，目前尚无该药用于治疗INOCA和病情加重患者的循证依据。因此，我们建议临床医师应用最新的2019 ESC CCS指南推荐使用的抗心绞痛药物，该指南同时也为抗心绞痛药物治疗提供了分步策略。

另外，CCS指南还建议将曲美他嗪作为那些服用其他抗心绞痛药物但症状控制不佳、或无法耐受的CCS患者人群的二线治疗药物。约25%的患者在进行上述治疗之后无法很好地控制其心绞痛症状。仅在CCS患者行传统抗心绞痛药物治疗（β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐等）和雷诺嗪、曲美他嗪和伊伐布雷定等新型干预治疗无效的情况下才可将增强型体外反搏作为INOCA患者的一种辅助治疗手段。

总结

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INOCA是当前心血管领域面临的一个重要问题，主要存在诊断不足、治疗不足及预后不佳等问题。此次《EAPC/ESC 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病(INOCA)专家共识》基于现有循证证据及现行临床实践指南，为临床医师提供了有关INOCA患者管理、诊断、治疗的相关建议及指导。未来，需要继续设计前瞻性临床研究，以解决INOCA患者在诊断及治疗中哪些尚未完全解决的问题。

来源：门诊新视野

点击下载共识原文

EAPC-ESC 缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）专家共识.pdf

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