引言：2019年，全球疾病负担（GBD）研究显示，全球糖尿病相关慢性肾病患者达到约1.35亿，死亡约405.99万。我国T2D相关CKD患者约有3108万，已超肾小球肾炎，成为CKD首位住院病因。数据显示，近40%的T2D患者会发展为糖尿病肾病（DKD）。不仅如此，糖尿病相关慢性肾病也是我国终末期肾病（ESRD）的主要原因之一，严重影响患者预后及生活质量，临床诊疗存在严峻挑战。尽管现有治疗方法可在一定程度上缓解T2D相关CKD的发生和发展，但患者预后仍不理想，存在肾病进展及心血管（CV）死亡双重风险，临床亟待新药来打破困境。

11月26日，在由北京糖尿病防治协会主办、北京中医药大学东方医院承办的“糖尿病及内分泌代谢疾病中西医防治研究学习班”线上会中，东方医院周晖教授进行了题为《机制创新，全面获益——非奈利酮（可申达Ⓡ）开启T2D相关CKD治疗新格局》的学术分享，对当前T2D相关CKD治疗的困境带来了诸多启发和思考，现将学术内容整理如下，供读者参考。

【专家简介】

【学术分享】

策略升级：锁定疾病进展关键驱动因素，精准抑制MR

从病理生理机制来看，CKD 的发生发展主要由三大因素共同驱动，包括血流动力学因素（血压和/或肾小球囊内压升高）、代谢因素（血糖控制差）以及炎症/纤维化因素。然而，目前临床指南的治疗推荐主要集中在血流动力学和改善代谢方面，对于导致终末器官损伤的炎症和纤维化因素在很大程度上尚未得到解决。因此，阻断盐皮质激素受体（MR）可能是一种重要治疗策略，以减缓CKD进展，降低心血管相关的发病率和死亡率。非奈利酮作为新型非甾体类MRA，不同于传统降压和降糖治疗带来的额外肾心获益，它能够直接精准抑制MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用来直接管理CKD，进而实现肾心双重获益。

创新机制：非奈利酮直接阻断MR过度活化，抑制炎症和纤维化

相比传统甾体类MR抑制剂（MRA），新型MRA非奈利酮的独特结构可更充分抑制MR过度活化，主要体现其二氢吡啶DHP-1结构研发的非甾体的大块状结构，可通过大量范德华力及氢键与MR蛋白立体稳定结合，从而完全拮抗醛固酮-MR受体复合物引起的转录共调节因子聚集。除此之外，非奈利酮的创新结构还体现在其非甾体的高选择性上。一方面凭借MR拮抗效力高和选择性高，非奈利酮可强效抗炎抗纤维化；另一方面由于药物在心肾的分布平衡、药物半衰期短且无活性代谢产物，因此患者发生高钾血症风险也更低。

全面获益：非奈利酮开启T2D相关CKD治疗新格局

FIDELITY研究是非奈利酮两项全球大型III期随机对照临床试验——FIDELIO和FIGARO的汇总分析。FIDELITY研究显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件(肾衰、eGFR在4周内较基线水平持续降低≥57%或肾脏死亡)发生风险达23%。除肾脏死亡发生率太低而无法进行组间比较外，非奈利酮组复合肾脏结局的所有单个事件发生率均显著低于安慰剂组。此外，非奈利酮较安慰剂可显著降低ESRD风险达20%。2021年中华医学会肾脏病学分会发布的《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》明确指出，非奈利酮可与ACEi/ARB联合应用降低2型糖尿病肾病（T2DKD）患者的蛋白尿水平。强调FIDELIO-DKD结果的公布使非奈利酮成为全球首个被证实在T2DKD患者中能降低肾脏风险的MRA。

在刚刚更新的2022版《KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》中，对于糖尿病相关CKD的治疗，指南强调应采取综合策略，以降低肾病进展和心血管疾病的风险。其中，药物治疗部分，基于III期研究高质量循证证据对具有明确肾心获益证据的非甾体类MRA(非奈利酮）给予A级推荐。具体来说，对于eGFR≥25ml/min/1.73㎡、血钾正常，使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后存在白蛋白尿（≥30mg/g[≥3 mg/mmol]）的T2D患者，建议使用有明确肾心获益证据的非甾体类MRA(非奈利酮)。可以说，非奈利酮为T2D相关CKD的临床治疗策略提供了新选择，重塑了当前的治疗格局。

【关注糖尿病肾病】

       据美国肾病学会（ASN）、欧洲肾病学会-欧洲透析和移植学会（ERA-EDAT）和国际肾病协会（ISN）数据，目前全球至少有8.5亿人患有肾脏病！《柳叶刀》（Lancet）公布的一份数据显示，中国慢性肾脏病患病人数达1.3亿，也就是全国平均每10人里面就有一名慢性肾脏病患者，慢性肾脏病近年也逐渐脱离了所谓“老人病”的印象，年轻化趋势越来越明显。我国慢性肾脏病的常见原因中，由糖尿病引发的糖尿病肾病居首位。糖尿病肾病是一种以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为特征的临床综合征，是世界范围内终末期肾脏病的主要病因。据最新统计资料显示，自2016年开始，糖尿病已经超过肾小球肾炎成为我国慢性肾脏病的第一大原因。因此，糖尿病肾病也被越来越多的医生和患者所关注。对于1型糖尿病患者而言，诊断后5年需要进行首次筛查；而2型糖尿病患者在诊断确立后就应该进行首次筛查，此后每年应至少进行一次肾脏病变的筛查。筛查内容应包括尿常规、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）：正常人UACR<30 mg/g。糖尿病患者在3~6个月重复检查UACR，3次中有2次UACR≥30 mg/g，而且排除影响因素（包括感染、发热、心力衰竭、显著高血糖、显著高血压等）所致者可诊断白蛋白尿（糖尿病肾病），UACR在30~300 mg/g称为微量白蛋白尿（早期糖尿病肾病），此时尿常规蛋白定性常为阴性。UACR>300 mg/g，称为大量白蛋白尿（临床糖尿病肾病），此时尿常规可显示有蛋白。所以说尿常规蛋白阴性并不能排除早期糖尿病肾病。