肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的 85%~90%，严重威胁国民的生命和健康。我国初诊 HCC患者多数为中晚期，已无法手术切除，系统性治疗是主要治疗手段。

近年来，HCC 系统治疗取得突破性进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗打破了分子靶向药物的单一治疗格局，而免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的策略更显示出优效性。

免疫治疗带来希望的同时，不良反应也需要加以注意。

ICI带来的免疫治疗特有的免疫相关不良反应（irAEs）为免疫系统激活所导致，它的机制和管理

方法与化疗和靶向治疗都完全不同，并无法预测。

irAEs 常累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺脏

等，大多数为G1/2，但是极少数情况下比较严重，甚至危及生命（<1%），比如免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎以及免疫性心肌炎等。 

01

不良反应的发生

与 程序性细胞死亡蛋白‑1（PD‑1）及其配体（PD‑L1）抗体抑制剂相比，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA‑4）抗体抑制剂任何级别和≥G3 不良反应的发生率都更高。

PD‑1/PD‑L1 抑制剂的不良反应不存在剂量依赖性，荟萃分析显示任何级别和≥G3不良反应的发生率分别为 66% 和 14%，而 PD‑1 抑制剂≥G3 不良反应风险比 PD‑L1 抑制剂更高（OR=1.58）。

CTLA‑4抑制剂的不良反应发生呈剂量依赖性，荟萃分析显示任何级别和≥G3不良反应的发生率分别为 72% 和 24%。

免疫治疗常见不良反应主要包括以下几方面：

（1）皮肤：皮疹、黏膜炎； 

（2）心脏：血压升高、免疫性心肌炎；

（3）消化道：恶 心、呕吐、腹泻、肠炎；

（4）内分泌异常：甲状腺炎、甲状腺功能异常、肾上腺功能异常；

（5）肺部：免疫性肺炎；

（6）肾脏：肾功能异常或不全；

（7）肝脏：转氨酶或胆红素升高、肝功能异常。

HCC 患者 ICI治疗后 irAEs 的整体发生与其他肿瘤患者无明显的差异，但免疫性肝炎有所增加。HCC 患者 PD‑1 单抗治疗后 14%~26% AST 升高（≥G3∶5%~10%），9%~24% ALT 升高（≥G3：2%~~6%）；免疫双抗治疗后13%~20%AST 升高（≥G3∶4%~16%）8%~16%ALT升高（≥G3∶6%~8%）。

反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP） 为卡瑞利珠单抗特有的 irAEs，在 HCC治疗中发生率为 66.8%（均 G1/2），联合阿帕替尼或化疗则明显减少至 22.0%~29.5%。 

02

免疫治疗基线检查和毒性监测

HCC通常是在肝硬化背景下发生，患者可能伴有多种系统不适或者器官功能不全表现，并可能随着病情进展更加明显。这些症状和检查异常可能与irAEs的表现重叠，导致irAEs诊断和治疗的困难，不能及时识别而造成治疗的延误，或者过度诊断而不适当地中断ICI 治疗。因而，HCC 免疫治疗前应做好充分的基线情况评估，有助于irAEs的鉴别诊断，形成最佳治疗决策。

基线检查主要包括：

（1）一般情况：体格检查、询问患者的自身免疫性疾病、内分泌疾病及感染性疾病乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人免疫缺陷病毒（HIV）等疾病史、个人史、家族史等；

（2）影像学检查：胸、腹和盆腔 CT 或者 MRI 检 查；

（3）血液学检查：血常规、生化、凝血功能、甲胎

蛋白、异常凝血酶原、感染性疾病筛查：HBV 血清

标志物五项、HCV 抗体（如肝炎标志物阳性，查

HBV‑DNA、HCV‑RNA）、HIV 抗体和抗原、淀粉酶、脂肪酶等；

（4）甲状腺功能检查，包括促甲状腺激素、游离甲状腺素等；

（5）垂体和肾上腺：早晨 8 点血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素等；

（6）心脏：心电图、超声心动图、肌钙蛋白（cTn）、利钠肽（BNP）、肌红蛋白（Mb）或肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK‑MB）、D‑二聚体；

（7）对怀疑脏器已有病变的患者结合临床补充其他附加检查。

ICI治疗前需完善病史、体格检查、实验室和影像学等检查，对肿瘤病情和基本器官功能进行评估（Ⅰb，A）。

毒性监测包括 ICI 治疗中监测和治疗后随访。部分毒性出现时间较晚，甚至在 ICI治疗结束后才出现。目前认为，ICI治疗结束后，应至少监测症状1 年。建议每次随访时均进行临床症状及不良事件症状的评估，包括体格检查、治疗期间定期复查血常规、生化、心电图、心肌酶谱和监测甲状腺功能、垂体和肾上腺功能、影像学检查等。

ICI 治疗中需评估临床症状体征，定期和不定期复查实验室指标和脏器功能评估，复查影像学检查，治疗后进行随访，警惕 irAEs，包括治疗结束后延迟出现的毒性（Ⅰb，A）。

对 于 HBV 相 关 性 HCC，只 要HBV‑DNA 可检测到，均应抗病毒治疗；对于HBsAg阳性的 HCC，即使 HBV-DNA 阴性，也应接受核苷（酸）类药物抗病毒治疗。对于病毒载量过高的患者，免疫治疗前应先进行抗病毒治疗降低病毒载量，建议治疗前HBV‑DNA<2000 U/ml；免疫治疗期间，每1~2个月复查HBV‑DNA（Ⅱb，A）。

03

irAEs 的处理原则

关于免疫治疗相关毒性的管理，目前已有多个国内外指南和共识，包括中国临床肿瘤学会（CSCO）《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，美国国立综合癌症网络（NCCN） 《免疫疗法相关毒性管理》，欧洲临床肿瘤协会（ESMO）《免疫治疗毒性管理》等。CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（2019）对于 irAEs 的总体处理原则按 4 级毒性划分进行分级管理。

糖皮质激素是大部分 irAEs 治疗的主要手段，在需要使用时应早期给予，延迟使用（>5 d）可能会影响部分irAEs的转归。

为了防止irAEs的反复，激素减量需缓慢进行，一般需>4周，有时会持续6~8周或更长。对于心脏、肺、肝和神经系统毒性，有时来时凶险，则首选高剂量糖皮质激素。对于甲状腺功能减退、糖尿病等一些内分泌毒性，采用替代激素治疗，而不需要糖皮质激素治疗。G2皮肤和内分泌毒性可继续ICI治疗。糖皮质激素治疗无效的情况下可考虑其他免疫抑制剂，包括英夫利西单抗、麦考酚酯、他克莫司及抗胸腺细胞球蛋白等。英夫利西单抗有潜在的肝脏毒性，在免疫性肝毒性患者中不考虑使用。

04

ICI再挑战

因irAEs中断ICI治疗后重启ICI治 疗 即 再 挑 战 ，其 导 致 irAEs 发 生 率 为 18%~52%，包括原 irAEs 复发或出现新的 irAEs。文献报道免疫性肝炎、肺炎、结肠炎的患者重启ICI治疗和再挑战使用 CTLA‑4 抑制剂可能 irAEs 发生率更高。除少数情况外，G2 irAEs 经处理降为≤ G1，且泼尼松剂量≤10 mg/d（或等效剂量），可考虑重启ICI。

重度和危及生命的irAEs，尤其是G3/4的心脏、肺、神经毒性，必须永久停用此类 ICI 治疗。对于初始 ICI治疗应答的患者，鉴于疗效持续性和毒性风险，ICI重启可能并不推荐。

重启ICI治疗尽量选择不同类型的ICI治疗药物，如将CTLA‑4抑制剂改为PD‑1/PD‑L1抑制剂。针对不同器官的irAEs重启ICI治疗的指征可能有所不同，遵循指南建议。关于免疫治疗肝毒性的 ICI 重启，国内外指南在G3 毒性再挑战推荐上存在差异。对于 G3 免疫性肝毒性（ALT/AST=5~20 倍正常上限或总胆红素> 3倍正常上限），特别是胆红素升高，ICI再挑战需特别谨慎。

ICI 治疗的再挑战需要从风险和获益两个角度出发，结合初始免疫治疗 irAEs 的类型、严重程度和疗效，有无其他肿瘤替代治疗方法等综合考虑（Ⅲ，A）。