作者：复旦大学附属华山医院神经内科

徐佳洁 程忻

急性卒中的再灌注治疗一直是脑血管病领域的研究热点。2022年，关于血管内治疗的临床试验取得了重要进展。因此，本文结合LANCET NEUROLOGY的年终盘点以及华山神内脑血管病团队今年的工作，对脑血管病领域的一系列重要临床研究进行盘点和总结。

直接取栓是否非劣效于桥接取栓：两个阴性结果

DIRECT-SAFE在澳大利亚、新西兰、中国和越南的25家中心进行入组，旨在评估发病4.5小时内的颅内大血管闭塞患者直接取栓是否非劣效于桥接取栓治疗。ITT分析共纳入293名患者，包括146名直接取栓与147名桥接取栓患者，其中直接取栓组55%、桥接取栓组61%患者达到90天mRS0-2分（RD，-0.051；95%CI，-0.160-0.059），未达到非劣效界值-0.1；PP分析也得到类似结论（RD，-0.062；95%CI，-0.173-0.049）。此外，两组间安全性终点无显著差异。亚组分析显示，亚洲地区的桥接取栓组较直接取栓组有更多患者达到主要终点（aOR，0.42；P=0.017），而在非亚洲地区中未观察到这一效应（交互作用P=0.024）¹。

SWIFT DIRECT研究在欧洲和加拿大的48个中心进行入组，共纳入408名患者，其中直接取栓组201名，桥接取栓组207名。主要终点分析显示，直接取栓组与桥接取栓组分别有57%和65%的患者达到90天mRS0-2分（RD，-7.3%；95%CI，-16.6-2.1），单侧95%CI的下限为-15.1%，同样未达到非劣效界值-12%。此外，桥接取栓组的术后再通率显著高于直接取栓组，尽管症状性颅内出血风险有增加的趋势²。至此，桥接取栓与直接取栓优劣性比较的六项随机对照试验均已发表结果，DIRECT-MT³和DEVT⁴研究证明了直接取栓的非劣效性，其余四项研究（SKIP⁵、MR CLEAN-NO IV⁶、SWIFT DIRECT、DIRECT-SAFE）均未能证实其非劣效于桥接取栓。对六项研究进行个体水平的荟萃分析IRIS协作在今年10月底世界卒中大会上公布结果，未能证实直接取栓非劣效于桥接取栓，桥接取栓再灌注率更高，任何颅内出血比例也增高，但不增加症状性颅内出血，亚组分析未能找到特定人群从直接或桥接取栓中获益。

时间窗内的替奈普酶溶栓再添新证

AcT研究是一项多中心、开放标签、盲法评价结局、随机对照III期临床试验，旨在探讨发病后4.5小时内0.25 mg/kg剂量的替奈普酶是否非劣效于标准的阿替普酶溶栓治疗。研究最终的ITT分析纳入1577名患者，其中被随机至替奈普酶组806名，阿替普酶组771名。主要终点分析显示，替奈普酶组802名患者中296名（36.9%），阿替普酶组765名患者中266名（34.8%）治疗后90-120天mRS 0-1分（未经调整的风险差异2.1%；95%CI，-2.6-6.9），达到预先设定的非劣效界值-5.0%。两组人群在安全性方面无显著差异，表明0.25 mg/kg剂量的替奈普酶疗效不比阿替普酶差，同时也是安全的⁷。

反桥接治疗的初步成效

尽管血管内治疗后的再通率较高，仅有少部分患者在90天时未遗留残疾，这可能与大血管再通但微循环再灌注不完全有关，而尚不清楚微循环再灌注受损是否能通过动脉内阿替普酶治疗来得到改善。CHOICE研究旨在探讨反桥接治疗，即机械取栓术后辅助动脉内阿替普酶溶栓的有效性与安全性。研究共纳入113名急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，在发病后24小时内接受取栓治疗并且术后血管成功再通，其中反桥接组61名，安慰剂组52名。主要终点方面，反桥接组在90天mRS评分为0-1分的患者比例显著高于安慰剂组（59.0% vs. 40.4%；绝对差值18.4%；95%CI，0.3%-36.4%；P=0.047），次要终点在两组间无显著差异，安全性终点显示反桥接未显著增加颅内出血或死亡风险⁸。但由于该研究的样本量较小以及反桥接组的发病至干预时间较短，这一发现仅为初步结论，未来仍需要进一步的研究证实。

血管内治疗在大面积梗死核心患者中的应用

RESCUE-Japan LIMIT研究是一项在日本开展的多中心、开放标签、盲法评价结局、随机对照临床研究，旨在探讨大面积梗死核心（ASPECTS评分3-5分）的急性缺血性卒中患者能否从血管内治疗中获益。研究最终纳入202名患者，其中血管内治疗100名，药物治疗组102名，结果显示血管内治疗31.0%的患者和药物治疗组12.8%的患者达到主要终点（90天mRS 0-3分，P=0.002）。在安全性方面，尽管血管内治疗组48小时内任何颅内出血的发生率高于药物治疗组（58.0% vs. 31.4%；P < 0.001），症状性颅内出血的风险并未明显增加（P=0.25）⁹。研究结果提示大面积梗死核心的急性缺血性卒中患者可能可以从血管内治疗中获益，但需要注意的是，日本的rt-PA的用量为0.6mg/kg，可能影响结论的适用性与推广性，尚需国际多中心的临床试验对研究结果加以验证。

基底动脉闭塞患者的血管内治疗：中国强音

血管内治疗在急性前循环大血管闭塞中的有效性已被多项研究证实，然而其在后循环缺血性卒中患者的应用证据尚不充分。既往关于后循环的两项随机对照研究BEST和BASICS得到了阴性结果，而今年在NEJM上发表的ATTENTION和BAOCHE研究则为后循环缺血性卒中的血管内治疗提供了新的循证依据。这两项研究均在国内开展，旨在比较急性基底动脉闭塞患者中血管内治疗是否优于最佳药物治疗。

ATTENTION研究最终纳入340名发病12小时内的基底动脉闭塞患者，其中血管内治疗组226名，最佳药物治疗组114名，主要终点分析显示血管内治疗组46%的患者达到90天mRS0-3分，最佳药物治疗组为23%（aRR，2.06；95%CI，1.46-2.91；P<0.001）。在所有次要终点中，血管内治疗组也显著优于最佳药物治疗组。在安全性终点方面，血管内治疗组显著降低了90天死亡率（aRR，0.66；95% CI，0.52-0.82），尽管增加了症状性颅内出血事件的发生率（EVT 5% vs. BMM 0%）¹⁰。BAOCHE研究则着眼于发病6-24小时的时间窗，ITT分析纳入110名血管内治疗和107名最佳药物治疗的患者，结果显示血管内治疗组46%的患者和最佳药物治疗组24%的患者达到主要终点（90天mRS0-3分，aRR，1.81；95%CI，1.26-2.60；P<0.001）。安全性终点分析表明血管内治疗组有降低90天死亡风险和增加症状性颅内出血风险的趋势（分别为P=0.088和P=0.054）¹¹。这两项研究均证实了血管内治疗在后循环大血管闭塞中的有效性，同时也对基底动脉闭塞超时间窗的治疗提供了循证依据。

颅内动脉粥样硬化狭窄的介入支架与药物治疗，尚无定论

在卒中病因分型中，颅内动脉粥样硬化狭窄患者的卒中复发风险较高，介入支架置入术等血管内治疗作为一种有潜力的干预手段，其获益并不明确。既往得到阴性结果的SAMMPRIS和VISSIT研究主要在西方人群中开展，而相比之下国人的颅内动脉粥样硬化狭窄率较高，需要在中国人群中重新评估支架治疗的有效性与安全性。CASSISS研究旨在国内评估支架联合药物治疗与单纯药物治疗对症状性颅内动脉狭窄患者卒中和死亡风险的影响。研究最终纳入358名患者，其中支架联合药物治疗组176名，单纯药物治疗组181名。主要终点显示两组间30天卒中或死亡风险以及30天至1年内责任血管区域的卒中风险无显著差异（支架组8.0% vs. 药物组7.2%；HR，1.10；95%CI，0.52-2.35；P=0.82），所有次要终点在两组间亦没有发现显著差异¹²。值得注意的是，研究入组在2014至2016年进行，此时尚未强调药物治疗尤其是强化他汀治疗的理念。因此，该研究结论是否适用于当下的颅内动脉粥样硬化狭窄患者治疗，尚需进一步研究证实。

【华山版】2022年神经科领域进展盘点大合集（点我观看）

参考文献：

1. Chandra RV, et al. Endovascular thrombectomy versus standard bridging thrombolytic with endovascular thrombectomy within 4·5 h of stroke onset: an open-label, blinded-endpoint, randomised non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 9;400(10346):116-125.

2. Fischer U, et al. Thrombectomy alone versus intravenous alteplase plus thrombectomy in patients with stroke: an open-label, blinded-outcome, randomised non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 9;400(10346):104-115.

3. Yang P, et al. Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke. N Engl J Med. 2020 May 21;382(21):1981-1993.

4. Zi W, et al. Effect of Endovascular Treatment Alone vs Intravenous Alteplase Plus Endovascular Treatment on Functional Independence in Patients With Acute Ischemic Stroke: The DEVT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jan 19;325(3):234-243.

5. Suzuki K, et al. Effect of Mechanical Thrombectomy Without vs With Intravenous Thrombolysis on Functional Outcome Among Patients With Acute Ischemic Stroke: The SKIP Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jan 19;325(3):244-253.

6. LeCouffe NE, et al. A Randomized Trial of Intravenous Alteplase before Endovascular Treatment for Stroke. N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1833-1844.

7. Menon BK, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):161-169.

8. Renú A, et al. Effect of Intra-arterial Alteplase vs Placebo Following Successful Thrombectomy on Functional Outcomes in Patients With Large Vessel Occlusion Acute Ischemic Stroke: The CHOICE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Mar 1;327(9):826-835.

9. Yoshimura S, et al. Endovascular Therapy for Acute Stroke with a Large Ischemic Region. N Engl J Med. 2022 Apr 7;386(14):1303-1313.

10. Tao C, et al. Trial of Endovascular Treatment of Acute Basilar-Artery Occlusion. N Engl J Med. 2022 Oct 13;387(15):1361-1372.

11. Jovin TG, et al. Trial of Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke Due to Basilar-Artery Occlusion. N Engl J Med. 2022 Oct 13;387(15):1373-1384.

12. Gao P, et al. Effect of Stenting Plus Medical Therapy vs Medical Therapy Alone on Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Intracranial Stenosis: The CASSISS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Aug 9;328(6):534-542.

华山神内脑血管病团队2022主要工作盘点

2022年，华山医院神经内科脑血管病亚专业组牵头十四五科技部项目一项，科技部项目课题一项，国自然面上项目4项、青年基金4项，入选2项市级人才计划，牵头制定2部专家共识。已发表的论文主要就卒中的临床试验、急性期管理与二级预防、脑小血管病的机制探索、脑出血、基础研究及规范化诊疗等方面进行了探索。

卒中的临床试验方面，科技部项目资助的研究者发起的替奈普酶治疗超时间窗急性缺血性卒中大血管闭塞患者的IIa期临床试验初步结果在2022年国际卒中大会上重磅公布，显示0.25mg/kg和0.32mg/kg rhTNK-tPA在超窗的急性缺血性卒中患者中安全且初步有效，研究现已进入更大规模的IIb阶段。牵头一项由研究者发起并实施的对脑出血后患者进行抗血小板单药治疗的前瞻性、多中心、随机、结局盲法的III期临床试验，目前正在竞争入组。作为国内牵头中心，参与的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的IIb期研究PACIFIC-Stroke完成入组，发现与安慰剂相比，FXIa抑制剂Asundexian未降低急性非心源性缺血性卒中患者隐匿性脑梗死或缺血性卒中的复合事件发生率或增加出血风险，但Asundexian 50 mg联合抗血小板治疗可减少症状性缺血性卒中复发或TIA事件¹³。在此基础上，参与的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究OCEANIC-STROKE正在进行。

卒中的急性期管理方面，对于接受血管内治疗的缺血性卒中患者，发现更短的腹股沟穿刺时间与心源性栓塞型的90天功能良好有关，并且在所有取栓患者中，观察到发病6小时内更快的腹股沟穿刺与更低的颅内出血风险相关¹⁴。关于急性基底动脉闭塞血管内治疗临床研究的荟萃分析显示，与标准药物治疗相比，血管内治疗能显著改善三个月功能预后以及降低死亡率，尽管增加了症状性颅内出血风险¹⁵。联合长海医院刘建民教授团队对DIRECT-MT研究进行了二次分析，发现进行血管内治疗的急性缺血性卒中患者的术后早期神经功能恶化与90天功能预后不良有关¹⁶。

卒中的二级预防方面，对PRINCE、THALES和CHANCE2等研究进行了荟萃分析，结果显示替格瑞洛与阿司匹林联用会增加所有出血事件的风险¹⁷。

脑小血管病研究方面，作为2015年发表在Neurology上工作的延续，团队与中科大申勇教授实验室合作，首次揭示了内皮细胞β-分泌酶的异常升高在脑小血管病中的关键作用机制，可能作为潜在的新的干预靶点¹⁸。基于泰州脑影像队列和上海老年研究队列的前瞻性随访数据，发现更高的受教育水平和丰富的社区环境均可延缓整体认知水平的下降速率¹⁹。利用无创的影像技术，在脑小血管病患者中评估类淋巴功能，发现类淋巴功能障碍与整体认知功能以及执行、注意和记忆等多个认知域受损独立相关²⁰。同样地，该无创影像技术在CAA队列中揭示了患者存在类淋巴清除受损，并且受损程度与患者的脑小血管病标志物的严重程度、整体认知功能以及疾病的复发显著相关²¹。基于泰州队列，发现在可穿戴设备获得的步态参数中，较慢的步速与多个脑区的皮质厚度较薄有关，包括运动、感觉、视空间以及认知相关的皮层²²。利用孟德尔随机化，基于英国生物样本数据库UK Biobank的GWAS数据，探索了分别与卒中和脑小血管病相关的暴露因素^23,24。

脑出血方面，团队发现应激性高血糖与脑出血患者的血肿扩大和48小时内继发性神经功能恶化、30天死亡率和3个月mRS评分4-6分等不良结局独立相关²⁵。

基础研究方面，利用中风易感性肾血管性高血压大鼠模型，发现E-前列腺素3的缺失减轻了高血压诱导的血管重塑与血管认知障碍²⁶。通过永久性大脑中动脉闭塞诱导急性缺血性卒中小鼠模型，发现卒中后水肿与类淋巴转运功能受损有关²⁷。

规范性诊疗和临床质量控制方面，基于上海卒中服务系统（4S），团队发现卒中护理质量的改进有助于提高患者的诊疗依从性以及改善患者预后²⁸。此外，多位专家参与编著了卒中相关的多部共识与指南^29,30。牵头制定了《急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识》³¹和《缺血性脑卒中强化血脂管理上海专家建议》³²，为卒中的急性期管理与二级预防提供更加系统的临床实践应用规范.

【华山版】2022年神经科领域进展盘点大合集（点我观看）

参考文献：

13. Shoamanesh A, et al. Factor XIa inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke (PACIFIC-Stroke): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2022 Sep 24;400(10357):997-1007.

14. Zhang Y, et al. Association of time to groin puncture with patient outcome after endovascular therapy stratified by etiology. Front Aging Neurosci. 2022 Oct 10;14:884087.

15. Xu J, et al. Endovascular treatment for basilar artery occlusion: a meta-analysis. Stroke Vasc Neurol. 2022 Aug 5:svn-2022-001740.

16. Zhang M, et al. Predictors and outcome of early neurological deterioration after endovascular thrombectomy: a secondary analysis of the DIRECT-MT trial. J Neurointerv Surg. 2022 Jun 10:neurintsurg-2022-018976.

17. Chen X, et al. Dual antiplatelet therapy with ticagrelor may increase the risk of all bleeding events in patients with minor strokes or high risk TIAs: a meta-analysis. Stroke Vasc Neurol. 2022 Aug;7(4):271-275.

18. Zhou H, et al. Endothelial BACE1 Impairs Cerebral Small Vessels via Tight Junctions and eNOS. Circ Res. 2022 Apr 29;130(9):1321-1341.

19. Wang Y, et al. Education, neighborhood environment, and cognitive decline: Findings from two prospective cohort studies of older adults in China. Alzheimers Dement. 2022 May 31.

20. Tang J, et al. The Association Between Glymphatic System Dysfunction and Cognitive Impairment in Cerebral Small Vessel Disease. Front Aging Neurosci. 2022 Jun 24;14:916633.

21. Xu J, et al. Glymphatic dysfunction correlates with severity of small vessel disease and cognitive impairment in cerebral amyloid angiopathy. Eur J Neurol. 2022 Oct;29(10):2895-2904.

22. Wang Y, et al. Cross-sectional associations between cortical thickness and independent gait domains in older adults. J Am Geriatr Soc. 2022 Sep;70(9):2610-2620.

23. Li HQ, et al. Causal Relations between Exposome and Stroke: A Mendelian Randomization Study. J Stroke. 2022 May;24(2):236-244.

24. Zhang XQ, et al. Validation of external and internal exposome of the findings associated to cerebral small vessel disease: A Mendelian randomization study. J Cereb Blood Flow Metab. 2022 Jun;42(6):1078-1090.

25. Chu H, et al. The stress hyperglycemia ratio predicts early hematoma expansion and poor outcomes in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage. Ther Adv Neurol Disord. 2022 Jan 19;15:17562864211070681.

26. Liu N, et al. EP3 Receptor Deficiency Improves Vascular Remodeling and Cognitive Impairment in Cerebral Small Vessel Disease. Aging Dis. 2022 Feb 1;13(1):313-328.

27. Zhang J, et al. Impaired Glymphatic Transport Kinetics Following Induced Acute Ischemic Brain Edema in a Mouse pMCAO Model. Front Neurol. 2022 Mar 17;13:860255.

28. Xu J, et al. Effect of the Shanghai Stroke Service System (4S) on the quality of stroke care and outcomes: A prospective quality improvement project. Int J Stroke. 2022 Oct 15:17474930221125993.

29. 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组,中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组. 中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南2022[J]. 中华神经科杂志,2022,55(6):565-580.

30. 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022[J]. 中华神经科杂志, 2022,55(10):1071-1110.

31. 中国医师协会神经内科分会脑血管病学组. 急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识[J]. 中国神经精神疾病杂志,2022. 

32. 上海卒中学会缺血性脑卒中强化血脂管理上海专家建议专家组. 缺血性脑卒中强化血脂管理上海专家建议[J]. 中国临床神经科学,2022,30(2):121-128.