肺癌是全球及中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）大约占80-85%，约70%的NSCLC患者在就诊时已为不适合接受根治性手术的局部晚期或转移性肺癌，同时，早、中期NSCLC在接受手术治疗后第3年有一半以上患者发生复发或远处转移，后因疾病进展而死亡^[2]。

免疫检查点抑制剂（ICIs）较大程度上改善了晚期NSCLC的治疗现状，多项关键临床研究显示ICIs联合治疗可显著改善无EGFR或ALK基因突变的局部晚期或转移性NSCLC的无疾病进展和总生存情况^[3]。免疫联合化疗已成为晚期NSCLC的标准治疗方案。但免疫治疗仍存在未被满足的临床需求：（1）部分患者在免疫治疗过程中发现疾病进展；（2）部分患者接受免疫治疗肿瘤不缓解，或仅持续较短的时间，中位PFS从4个月到10个月不等。原发性耐药和获得性耐药是进一步改善局部晚期或转移性NSCLC患者的主要障碍^[4]。

既往研究表明，表观遗传学的异常与肿瘤的免疫治疗耐药相关，比如，表观遗传学改变导致MHC1或其组成部分B2M的下调是肿瘤逃脱T细胞杀伤的重要机制^[5][6]。而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调节组蛋白乙酰化水平，是表观遗传调控重要的作用机理。HDACi不仅通过抑制HDAC，产生针对信号传递通路基因表达的改变（即表观遗产改变）诱导肿瘤细胞凋亡^[7]，还可通过诱导和激活NK细胞和细胞毒性T细胞介导的细胞免疫；诱导肿瘤细胞的肿瘤抗原（如MICA/B等）和NK细胞受体配体（NKG2D）表达；抑制调节性T细胞和髓系来源抑制性细胞的活性等，诱导和激活细胞免疫功能，发挥免疫调节作用^[8]。临床前研究显示，在肾细胞癌和肺癌小鼠模型中，可见PD-1抑制剂联合HDACi相比单药方案治疗疗效更好、生存期延长^[9]。基于HDACi对全身免疫的调节作用机制，本研究旨在探索在化疗基础上，替雷利珠单抗联合组蛋白选择性去乙酰化酶抑制剂（HDAC 1、2、3、10亚型）-西达本胺一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。

本研究为一项单中心、前瞻性、单臂、Ⅱ临床研究，纳入不可接受根治性治疗的ⅢB期~Ⅳ期、且未检测到EGFR突变或ALK融合突变的NSCLC患者，既往未经治疗，若既往接受过新辅助/辅助化疗，则需末次化疗结束距入组≥6个月。

满足入选标准的患者接受替雷利珠单抗+化疗+西达本胺联合治疗方案，化疗最多给予4-6个周期，化疗结束给药之后继续给药替雷利珠单抗+西达本胺治疗，直至不可耐受的毒性、疾病进展、撤回知情同意书或死亡等。

主要终点指标为客观缓解率（ORR），次要终点指标为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性评价等。

一、受试者情况

共入组20例受试者，中位年龄为63.5岁（范围：49-75岁），所有受试者均为男性，90%的受试者具有吸烟史，95%的受试者为Ⅳ期，40%为PD-L1阳性（PD-L1 TPS≥1%）受试者。

表1. 受试者基线特征

二、有效性评价

截止2022年9月15日，中位随访时间为10.7个月。

1. 主要终点指标ORR

共19例可评估缓解受试者，确认ORR为73.7%（95%CI:63.6-83.8），DCR为100%，其中1例受试者评估为完全缓解（CR）。

表2.  肿瘤缓解（N=19）

图1.  肿瘤病灶最佳缓解（N=19）

图2. 肿瘤缓解时长

2. 次要终点指标

在可评估受试者中，中位PFS为13.8个月（95%CI:5.4-22.2），1年PFS率为76.6%（95%CI：64.3%-88.9%）。

截止2022年9月15日，70%（14/20）的受试者仍在继续接受治疗，20%（4/20）的受试者发生了疾病进展。

图3.  PFS KM曲线分析

三、安全性评价

20例受试者安全性可评估人群，可看到任意级别的TRAEs发生率为90%（18/20），其中，55%（11/20）的受试者发生了≥3级TRAEs。

最常见的≥3级TRAEs表现为白细胞减少（25.0%）、中性粒细胞减少（20.0%）、血小板减少（15%）等血液学表现。截止2022年9月15日，有20%（4/20）的受试者由于肺炎（10%）、腹泻（5%）和皮炎（5%）暂停免疫治疗。

表3.  常见TRAE表现

在化疗的基础上，免疫联合西达本胺（HDACi）一线治疗晚期NSCLC发挥协同作用，显示较好的抗肿瘤活性和安全性。

近年来中国的肿瘤免疫治疗发展迅速，免疫治疗已在很大程度上改变了NSCLC的治疗格局。国内外多项研究证明免疫联合化疗一线治疗可显著改善晚期患者的长期生存和疾病进展情况，包括KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、RATIONALE-304、RATIONALE-307研究等，免疫联合化疗相比单纯化疗可显著改善患者的PFS情况2~4个月^{[10][11][12][13]}，同时还有一部分患者接受免疫治疗之后无缓解，晚期NSCLC一线免疫治疗仍存在改善空间。

与目前免疫联合方案一线治疗晚期NSCLC的临床研究不同，本研究采用了创新的给药方案设计，在免疫联合化疗的基础上，联合了HDACi-西达本胺共同给药。在可评估缓解情况的19例受试者中，接受四药方案后ORR达到了73.7%（95%CI:63.6-83.8），CR为5.1%。本研究经过10.7个月的中位随访之后，中位PFS为13.8个月（95%CI: 5.4-22.2），1年PFS率为76.6%（95%CI: 64.3%-88.9%）。本研究入组的1例高龄、不可手术的晚期肺腺癌受试者，既往伴有脑埂塞及高血压病史，在接受本方案治疗两周期后疗效评估为PR，且持续时间较长DoR达到12个月，获得超14个月的PFS，目前该受试者仍在维持治疗中。参考免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的多项大型临床研究，结果显示，免疫联合化疗组中位PFS为8.0-9.0个月^[10][11]。同时评估免疫联合化疗的基础上联合抗血管一线治疗晚期NSCLC的Impower150研究显示，四药联合方案在驱动基因野生型NSCLC中位PFS达到8.3个月（95%CI:7.7-9.8），6个月PFS率为66%，1年PFS率为38%^[14]。考虑到本研究样本量较少，且不能进行研究间直接对比，但是从有效性的绝对数值来看，本研究显示在化疗的基础上，替雷利珠单抗联合西达本胺治疗表现出较好的疗效。在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗和西达本胺治疗，任意级别的TRAEs发生率为90%，3级以上TRAEs发生率为55%，在治疗过程中安全可控。与Impower150研究结果类似（任意级别TRAEs发生率94.1%， 3级以上TRAEs发生率59.5%）^[14]。

图 4.  HDACi 的免疫调节作用

本研究替雷利珠单抗联合化疗和西达本胺四药方案一线治疗晚期NSCLC表现出强劲的疗效和可控的安全性，为晚期NSCLC患者一线治疗展示了更有利的治疗方案选择。该研究较好的疗效和安全性数据，主要与替雷利珠单抗创新的结构改造和与西达本胺联合应用的协同作用分不开。替雷利珠单抗是百济自主研发的PD-1抑制剂，其结构与同类药物相比有独特之处，替雷利珠单抗的Fc段经过改造，去除了与FcγR1结合的能力，不但消除了ADCP效应，还可以在肿瘤中发挥更优的T细胞激活效应。近年来选择性HDACi通过免疫调控活性发挥抗肿瘤作用的研究取得了较大进展，HDACi通过多种机制，包括增强细胞毒性T细胞和NK细胞的活性，诱导M1型巨噬细胞极化，抑制MDSCs的细胞调节功能激发固有免疫和适应性免疫反应，增加T细胞的抗肿瘤活性（见图4^[15]）进而与免疫治疗联合应用发挥协同作用。本研究将继续随访接受联合治疗的受试者的有效性和安全性。由于本研究样本量较少，还存在一定的局限性，未来期待更大样本量的研究进行结果的验证。