首先，在肿瘤发展的免疫微环境中，肿瘤可以利用PD-1/PD-L1通路，上调PD-L1/L2表达来逃避T细胞介导的免疫应答1。已有证据表明，肿瘤PD-L1表达与抗肿瘤效果呈正相关2，使得PD-L1表达有成为标志物的可能。PD-L1在妇科肿瘤中表达明显，阳性率为26.2%（以TPS≥1%计，TPS 是显示部分或完全膜染色 (≥1+) 的活肿瘤细胞相对于样本中存在的所有活肿瘤细胞的百分比），而在宫颈癌中PD-L1表达更为明显，阳性率高达83.7%（以CPS≥1计，CPS是通过将PD-L1染色细胞，如肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的数量相加并将结果除以活肿瘤细胞的总数乘以 100 得出的）3。

目前，PD-L1用于指导免疫治疗一线、二线治疗均已有实践。在复发/转移性宫颈癌二线免疫治疗中，帕博利珠单抗的KEYNOTE-158研究显示，PD-L1阳性率高达83.7%4；西米普利单抗的EMPOWER-Cervical 1研究显示，西米普利单抗组PD-L1阳性率达65.1%，而化疗组中为62.5%5；卡度尼利单抗的Phase II_AK104研究显示，PD-L1阳性率达78%6。在这些二线免疫治疗中，结果均显示PD-L1表达与疗效结果密切相关。而在复发/转移性宫颈癌一线免疫联合化疗中，KEYNOTE-826研究显示，帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗 vs. 安慰剂+化疗±贝伐珠单抗的CPS≥1患者比例分别为88.8%、89%，CPS≥10患者比例分别为51.3%、51.5%7，PD-L1对免疫联合化疗一线治疗具有指导意义。

作为探索比较成功的生物标志物，目前关于PD-L1的检测与应用也已写入指南。《实体肿瘤PD-L1免疫组织化学检测专家共识》指出，PD-L1蛋白表达的检测，目前，FDA批准Dako 22C3 pharmDx作为帕博利珠单抗的伴随诊断，Dako 28-8和 Ventana SP142则分别为纳武利尤单抗和阿替利珠单抗的补充诊断，Ventana SP263 被欧盟认证作为三种免疫抑制剂的补充诊断8。而在NCCN 2023v1版指南中，建议对复发性、进行性或转移性宫颈癌患者进行PD-L1检测（鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞状细胞癌），用于指导免疫治疗9。

表1 NCCN指南（2023v1版）对宫颈癌PD-L1检测及治疗推荐

错配修复蛋白(MMR)通路在维持基因组稳定性方面具有重要意义，可识别并去除由于复制错误而发生的DNA碱基对错配10；而微卫星是同一碱基或碱基序列在任一位置重复10-60次而形成的短串联重复序列11，微卫星不稳定性(MSI) 是dMMR的表现，dMMR导致微卫星DNA中移码突变频率较高，MSI分为3种类型，分别为高微卫星不稳定性 (MSI-H)、低微卫星不稳定性 (MSI-L) 和微卫星稳定性 (MSS)12。MMR可通过免疫组化检测，MSI可通过PCR或NGS检测。MSI-H/dMMR提示肿瘤高突变，促进免疫系统识别和免疫治疗应答13，这些特征使得MMR/MSI能够作为指导免疫治疗的生物标志物。

对于MSI-H/dMMR，目前在妇科肿瘤中也已有探索，但不同瘤种间、同一瘤种不同病理亚型间均存在异质性。在不同瘤种中子宫内膜癌的MSI-H/dMMR发生率最高，在西方人群中，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌MSI-H发生率分别为31.37%、2.62%、1.37%14，在亚洲人群中MSI-H/dMMR发生率分别为14.6%、4.0%、4.9%15，在中国人群中dMMR发生率分别为29.9%、2.7%、4.1%16。在卵巢癌的不同病理亚型中，dMMR主要发现于子宫内膜样卵巢癌，发生率可达23%，而在浆液性、粘液腺、透明细胞、混合型卵巢癌中dMMR发生率则趋近于或等于017。这些数据展示，可为MSI-H/dMMR的指导作用提供佐证。基于MSI-H/dMMR作为标志物的进展，目前NCCN指南（2023）也相应作出了推荐20。

表2 NCCN指南（2023）对妇科肿瘤MSI-H/dMMR的检测及治疗推荐

既往研究中已证实，TMB 与多个实体肿瘤PD-1/PD-L1抑制剂治疗缓解率呈正相关。在27种实体肿瘤中，评估了TMB与PD-1/PD-L1抑制剂治疗ORR的相关性，发现，二者存在明显的相关性（P＜0.001），相关系数为0.74。因此，除了个别癌种，TMB可作为抗PD-1/PD-L1治疗的标志物21。在KEYNOTE-158研究中，也评估了在帕博利珠单抗在TMB-H（TMB≥10）或TMB-L（TMB＜10）的妇科肿瘤患者中的疗效。其中，宫颈癌TMB-H患者比例为16.2%，子宫内膜癌为15.2%22。基于TMB的指示性作用，NCCN指南也做出了推荐20。

表3 NCCN指南（2023）对妇科肿瘤TMB的检测及治疗推荐

T细胞炎性基因表达谱（GEP）和晚期卵巢癌免疫治疗应答相关，GEP是与抗原呈递、趋化因子表达、细胞毒活性等相关的基因表达谱，可以更加全面地反映肿瘤微环境的免疫状况23；对KEYNOTE-100进行生物标志物分析，发现T细胞炎性基因表达谱（GEP）和帕博利珠单抗单药治疗晚期卵巢癌的应答具有相关性24。

ARID1A突变/ARID1A缺失与透明细胞卵巢癌的高免疫原性相关，采用NGS技术在103例不同组织学亚型卵巢癌中分析160个癌症相关基因，同时分析ARID1A、PD-L1表达和CD8的免疫组化状态与生存率的关系；结果显示，在透明细胞卵巢癌中ARIDA突变或缺失与PD-L1高表达及CD8高水平相关，且ARIDA突变与TMB-H相关，在子宫内膜样卵巢癌中未观察到此相关性。提示ARIDA突变或缺失可成为透明细胞卵巢癌接受ICIs治疗的标志物25。