王明贵教授

王明贵教授结合自身临床经验和细菌耐药监测网的数据，对不同时期引起临床特别关注以及治疗较为棘手的临床分离菌进行回顾。

细菌耐药性的形成是细菌为了逃避人类“追杀”所形成的生物进化。在20世纪60年代~90年代，最值得关注的“明星”病原菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌。NRSA自1961年被首次发现以来，其分离率不断增加，防治形势极为严峻，引起全球的广泛关注。在美国，因MRSA感染导致的死亡人数与艾滋病死亡人数相仿。

监测数据

上海市细菌耐药监测网数据显示，1992年，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的分离率分别占第6位和第2位；1998年，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的分离率分别占第3位和第5位。1992年和1998年，MRSA的检出率均在60%~70%之间。中国细菌耐药监测网(CHINET）数据显示，2005—2019年，MRSA和铜绿假单胞菌的检出率呈逐年下降的趋势，并且铜绿假单胞菌对各类抗菌药的耐药率也在持续下降。

临床数据

王明贵教授介绍，烧伤患者是一类较为特殊的患者，其创面病原菌能够从一个侧面反映常见病原菌的变迁情况。烧伤感染的经典病原菌为MRSA和铜绿假单胞菌。但近年来，烧伤感染创面的常见病原菌发生了一些变化。创面培养的革兰阳性菌（包括MRSA和肠球菌）构成比逐年降低，而革兰阴性菌呈上升趋势，但铜绿假单胞菌的构成比逐年下降。

重度烧伤感染的病原菌特点

王明贵教授用5个病例介绍了重度烧伤感染的病原菌特点。① 耐药革兰阴性菌为最常见病原菌，其中鲍曼不动杆菌最常见，也最早出现（5/5）；其次为肠杆菌目细菌（3/5）和铜绿假单胞菌（2/5）。② 革兰阳性菌比例相对较低，MRSA和肠球菌检出率均为20%。

王明贵教授谈到，20世纪90年代~21世纪10年代期间，不动杆菌感染是医生面临的最大挑战之一。

分离率

上海市细菌耐药监测网数据显示，1992—2013年，上海地区不动杆菌属构成比呈上升趋势（7.2%~10%）。在医院感染中，鲍曼不动杆菌是不动杆菌属细菌中常见的菌种。2012年，上海地区鲍曼不动杆菌的构成比达到顶峰（15%），以后逐年下降，2020年该菌分离率降至11%，逐渐被肺炎克雷伯菌所替代。

耐药率

CHINET数据显示，2005—2019年，不动杆菌属对抗菌药的耐药率持续升高，自2020年起鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率有下降趋势。

肺炎克雷伯菌为何能够“脱颖而出”？

肺炎克雷伯菌从2010年之后逐渐受到人们的关注。王明贵教授指出，肺炎克雷伯菌之所以能“脱颖而出”，主要由于其不但耐药性逐年升高，毒力高，同时某些菌株还兼具高耐药和高毒力的特点，此外，肺炎克雷伯菌对抗菌药的耐药与敏感可相互转换，并且多克隆共存也并不少见，以上都导致肺炎克雷伯菌感染的治疗较为困难。

肺炎克雷伯菌是临床常见感染病的主要致病菌，CHINET数据显示，呼吸道感染、血流感染、无菌部位和尿路感染最为常见。在革兰阴性菌中，肺炎克雷伯菌比例与碳青霉烯耐药呈正相关，2005—2018年逐年上升，近两年有下降趋势。高毒力肺炎克雷伯菌更可引起多部位感染，进展非常迅速。

肺炎克雷伯菌兼具高耐药和高毒力

CR-HvKP是高毒力肺炎克雷伯菌(HvKP)的获得碳青霉烯类耐药表型，hv-CRKP是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的获得毒力表型，两种表型的区别见表1。

表1  CR-HvKP和hv-CRKP的区别

经典毒力质粒的特征为质粒大小约200kb，完整包含iroBCDN、iucABCDiutA、rmpA和rmpA2等毒力基因，复制子类型为IncHI1B/IncFIB，主要分布于KI/K2型CG23菌株中，不包含tra基因，无法进行接合，典型代表为pLVPK和pK2044。

非经典毒力质粒特点为质粒大小不定，包含完整或部分毒力基因，复制子为IncHI1B/IncFIB，主要分布于非KI/K2型CG258菌株中，tra基因不完整，无法进行接合，典型代表为pVir和pVir-CR-hvKP4。

CR-HvKP与hv-CRKP融合质粒的结构特点为质粒大小约300kb，包含完整或部分毒力基因。大多数复制子为IncHI1B/IncFIB（取决于融合的位置）。大多分布于非CG23和CG258菌株中。包含完整tra基因，可接合，典型代表为pKpvST383L。

多数毒力质粒大，不含tra基因或不完整，是如何在其他质粒的协助下进行结合转移？融合质粒是如何形成的？对于这些问题，有待深入研究。

肺炎克雷伯菌狡猾性：多克隆共存

王明贵教授对2010—2012年复旦大学附属华山医院治疗前后出现碳青霉烯类敏感性变化（由敏感到耐药）的肠杆菌科细菌感染的41例病例进行分析，并指出治疗过程中出现的碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌多为克隆交替所致。

耐药菌感染：应对手段越来越多

人类和细菌的斗争是长期的，目前临床上对碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染的治疗手段也越来越多，临床可选择的抗菌药物主要是多黏菌素、替加环素和头孢他啶-阿维巴坦，这三种药物也被称为“三剑客”（表2）。

表2 治疗CRO“三剑客”的抗菌谱比较