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颅内动脉瘤：病理生理及药物治疗！

2022-12-04作者：论坛报沐雨综述

非原创

作者：安徽中医药大学神经病学研究所附属医院王共强

01 导读

颅内动脉瘤是颅内动脉的异常扩张导致的局限性动脉壁瘤状突起，常发生于动脉分叉部位，为临床常见的一种血管性疾病，在成年人群中的患病率为1%～5%，也是非创伤性蛛网膜下出血（SAH）的最重要原因。在我国，未破裂颅内动脉瘤（unruptured intracranial aneurysm，UIA）在35～75岁的人群中，患病率达到了7%。近年来随着临床影像学技术的进步，早期诊断出了更多的无症状UIA患者。目前颅内动脉瘤的治疗以显微外科手术夹闭和血管内介入治疗为主，但在UIA患者中，仍有部分患者因各种因素不宜接受手术或介入治疗。这部分患者动脉瘤自然破裂风险低于外科治疗风险，缺乏有效干预途径和治疗药物，给临床工作者提出了挑战。

02 病理生理

颅内动脉瘤的发生发展有多种潜在机制，以病变血管处的剪切力应激为诱因，后续还包括内皮功能障碍、炎性反应发生、平滑肌变性、细胞外基质重塑以及细胞死亡和血管壁变性。在这个过程中，血流动力学应激、巨噬细胞的炎性反应、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的重构和死亡被认为是颅内动脉瘤病理变化的关键环节。最初的内皮细胞功能障碍由血流剪切力作用产生，并且这种剪切力作用在血管分叉处最强，这也是颅内动脉瘤常见于动脉分叉处的原因。长期的剪切力作用造成内皮细胞损伤并导致内皮细胞功能障碍。

这些损伤的内皮细胞会持久地激活核因子κB，导致下游生物过程变化，其中一个重要变化是上调单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）和血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）在内皮细胞的表达。在MCP-1与VCAM-1的共同作用下，巨噬细胞被募集到分叉处的血管壁内，致使病变进一步发展。

除此之外，损伤的内皮细胞间紧密连接缺失，导致细胞间孔隙开放，巨噬细胞可通过这些孔隙侵入到血管壁内。巨噬细胞的浸润被认为是导致颅内动脉瘤进展的关键因素，其浸润程度与颅内动脉瘤进展呈正相关（r2=0.46，P＜0.01）。破裂的动脉瘤壁中发现了大量的巨噬细胞浸润，并且M1亚型含量高于M2亚型（P=0.045），而未破裂动脉瘤壁中M1含量与M2含量相当，提示巨噬细胞引起的炎性反应在颅内动脉瘤中有重要作用。除了分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1、IL-6）等促炎因子外，巨噬细胞还会分泌大量的基质金属蛋白酶（MMPs），以MMP-1，2，9为主。

MMPs通过降解细胞外基质中的相关成分，使动脉组织脆弱，进而影响血管壁完整性，促进颅内动脉瘤的发展。动脉中膜是维持血管结构完整和稳定的主要部分，主要由VSMCs组成。在颅内动脉瘤早期内皮受损时，VSMCs会迁徙到内膜增殖，形成肌内膜增生，这可能是动脉瘤部位血管壁细胞排列紊乱的原因。在TNF-α、IL-1等炎性因子作用下，VSMCs由正常型向异常的促炎型转化。

异常VSMCs收缩能力差，细胞内α肌动蛋白和肌球蛋白表达减少，炎性因子和MMPs表达增多，使得血管壁进一步脆化，并且异常VSMCs不能长期存活，逐渐死亡，造成弹力层缺失，血管壁变性。最终，颅内动脉瘤进展到一定程度时破裂，危及患者生命。除上述过程外，Aoki等在动物模型中的研究发现，血流剪切力刺激会激活血管壁内皮细胞上的环氧合酶2—前列腺素E2—前列腺素E2受体2亚型通路，此通路与下游核因子κB形成正反馈环路，使炎性反应进一步发展。因此，针对该通路的抑制剂可能是潜在的药物靶点。

Shi等的最近研究结果显示，核因子相关因子2（nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf-2）作为抗氧化应激相关因子中的一员，在抑制颅内动脉瘤进展中有重要作用。当Nrf-2激活时，能抑制VSMC向促炎型的转化，减缓小鼠动脉瘤的进展。Wang等使用微阵列基因表达分析显示，动脉瘤部位膜联蛋白a3（annexina3，ANXA3）的高表达及c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）通路的激活对颅内动脉瘤有促进作用。抑制ANXA3基因和JNK通路均能减缓VSMCs的死亡，减缓颅内动脉瘤的进展。

另外，有研究报道，T淋巴细胞、肥大细胞、血管紧张素Ⅱ等参与了颅内动脉瘤的发生发展。综上所述，颅内动脉瘤目前被视作慢性炎性反应介导的血管壁病变，其病理变化涉及多种细胞及细胞因子的相互作用，提供了药物干预的靶点。同时，更多针对病理变化及细胞微环境的研究有助于我们发现新的靶点，研发治疗颅内动脉瘤的有效药物。

03 药物治疗的现状

目前，对于UIA患者的管理存在争议，除通过控制高血压病、吸烟等危险因素预防疾病外，还可进行预防性手术干预。虽然手术干预效果显著，但也存在相关风险。对于偶然发现的颅内动脉瘤，尤其是直径＜5mm的患者，如何平衡手术风险和自然破裂风险，使患者最大获益，是目前临床上的难题。

近年来研究提示，对于未达手术指征的颅内动脉瘤，可能可以通过药物进行控制。在此，作者将相关药物及其研究现状总结如下。

2.1阿司匹林与颅内动脉瘤

阿司匹林是经典的非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶2，具有解热镇痛抗炎的效果，其在颅内动脉瘤治疗中有潜在价值，是目前相关研究最多的一种药物。多项临床研究探讨了阿司匹林在颅内动脉瘤中的潜在治疗作用。2011年Hasan等的一项前瞻性研究（1691例）显示，阿司匹林的服用频率与颅内动脉瘤破裂呈负相关，每周口服阿司匹林3次以上的患者与不服用阿司匹林的对照组相比，颅内动脉瘤破裂风险更小（OR=0.27，95%CI:0.11～0.67，P=0.03）。

2018年Hostettler等的一项纳入2334例患者的前瞻性多中心病例对照研究分析了未破裂组和破裂组患者的人口统计学、临床特征及影像特征，结果显示，阿司匹林的使用与动脉瘤破裂呈负相关（OR=0.28，95%CI:0.69～0.84）。

同期Can等的另一项纳入4701例患者的大型单中心病例对照研究发现，阿司匹林的使用可以预防动脉瘤性SAH的发生（OR=0.60，95%CI:0.45～0.80，P＜0.01），并且阿司匹林的服用剂量也与动脉瘤性SAH发生呈负相关（OR=0.65，95%CI:0.53～0.81，P＜0.01），高剂量较低剂量更具保护作用，但阿司匹林也会增加再出血的风险（OR=8.15，95%CI:2.22～30.00），可能与阿司匹林的抗凝作用有关。

最新的一项临床研究纳入了146例多发性颅内动脉瘤患者，总计375个动脉瘤，对其中146个进行了外科干预，余229个较小动脉瘤（2～5mm）进行了随访观察，对随访结果进行回顾分析发现，服用阿司匹林的患者（＞81mg/d）发生动脉瘤扩张（＞1mm）的风险显著较低（OR=0.19，95%CI:0.05～0.63，P=0.007），且该研究排除了其他抗凝药的相关性（P=0.98），并认为阿司匹林可单独使用以预防颅内动脉瘤扩张。

以上研究显示，阿司匹林在延缓颅内动脉瘤发生发展中有重要作用，具有较大治疗前景，但尚需更多前瞻性研究评估阿司匹林的用药时长、剂量范围和适应人群，为临床工作者提供更多证据。

基于上述结果，已有研究人员启动一项2期临床随机对照试验（NCT03063541，clinicaltrials.gov），该研究共招募776例UIA患者，分为干预组与标准治疗组，主要观察结果为服用阿司匹林（100mg/d）在观察周期（36个月）内颅内动脉瘤破裂或扩张（＞1mm），次要观察结果为加强血压管理（收缩压＜120mmHg）在观察周期内颅内动脉瘤破裂或扩张。该研究旨在明确阿司匹林对UIA是否有保护作用。阿司匹林作为临床常用药，副作用小，如随机对照试验证实其确切疗效，那么阿司匹林在颅内动脉瘤中的应用前景将十分广阔。

2.2他汀类药物与颅内动脉瘤

他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，临床上常用于降低血清胆固醇，预防卒中及心血管疾病。他汀类药物用于延缓颅内动脉瘤进展的机制与降低胆固醇不同，主要是发挥其在血管壁处的抗炎作用。在动脉瘤大鼠动物实验中，服用他汀类药物的实验组大鼠的瘤体内核因子κB活化水平下降，MMPs、IL-1、MCP-1、VCAM-1等促进颅内动脉瘤进展的因子较对照组均表达下降，颅内动脉瘤进展减缓。

以上研究证实他汀类药物能改善内皮细胞功能，减轻血管壁氧化应激和炎性反应，进而延缓颅内动脉瘤进展，但不同剂量（大剂量、小剂量）的他汀类药物处理动脉瘤大鼠时，结果完全相反。因此他汀类药物对颅内动脉瘤的扩张可能具有“双向作用”，目前尚需进一步研究确定其剂量-效应关系以及安全有效的剂量区间。近期的一项对4701例动脉瘤患者的大规模多中心回顾性临床研究显示，服用降脂药是动脉瘤破裂的保护因素（OR=0.58，95%CI:0.47～0.71，P＜0.01）。

1129例服用降脂药患者中有937例（83.0%）为仅服用他汀类，并且记录了药物剂量（20、40、＞60mg），具有小剂量保护效果优于大剂量的趋势，但未进一步地细化探讨，也未排除其他降脂药的干扰，并且缺乏具体用药时间的信息。该研究支持降脂药，尤其是他汀类药物对于UIA具有保护作用，结果与动物实验具有一致性。

Yoshimura等的另一项病例对照研究（117例自发性破裂动脉瘤患者与304例未破裂动脉瘤患者）调整混杂因素并且排除了其他降脂药与动脉瘤破裂的相关性（P=0.79）后，结果显示，任何他汀类药物均是颅内动脉瘤破裂的保护因素（OR=0.30，95%CI:0.14～0.66）。上述研究对他汀类药物用于延缓颅内动脉瘤进展提供了依据，但在不同种类他汀类药物用于颅内动脉瘤时的作用机制尚需进一步研究，同时需进一步明确对颅内动脉瘤有效的他汀类药物种类及其安全有效的剂量范围。

2.3降糖药与颅内动脉瘤

近期研究表明，降糖药可能具有抑制颅内动脉瘤扩张的作用。Can等针对4701例动脉瘤患者的回顾性研究显示，在控制吸烟、酒精等混杂因素和选择偏倚后，服用降糖药与动脉瘤破裂风险呈显著负相关（OR=0.57，95%CI:0.34～0.96），提示降糖药的使用能降低动脉瘤破裂风险，但记录的降糖药包括胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶4抑制剂等多种降糖药，未能进一步对其细化评价。安奈格列汀是二肽基肽酶4抑制剂类降糖药，近期有研究表明，安奈格列汀能活化细胞外信号调节激酶5，后者通过抑制核因子κB的激活抑制巨噬细胞的炎性反应。

300mg/kg安奈格列汀喂养动脉瘤模型大鼠，相比对照组，瘤体内巨噬细胞浸润明显减少，瘤体扩张减缓，证明安奈格列汀具有延缓颅内动脉瘤进展的作用。吡格列酮是另一种常用的降糖药，在动物实验中证实其能降低动脉瘤病变处的MCP-1、IL-1、IL-6等炎性因子，减少巨噬细胞的浸润，进而预防颅内动脉瘤破裂。胰高血糖素样肽-1受体激动剂除降血糖作用外也具有抗炎作用，但其在颅内动脉瘤中的作用尚不明确。综上所述，降糖药对颅内动脉瘤可能具有治疗效果，需要更多基础实验、动物实验揭示其作用机制，以及临床研究的进一步验证。