临床前研究及临床研究证实，EGFR信号通路与程序性死亡受体-1及其配体（PD-1/PD-L1）通路存在相互作用。临床前研究从不同角度证实EGFR突变可上调肿瘤PD-L1的表达，这为PD-1/PD-L1抑制剂的应用提供了理论支持。

相关调节机制包括：

1)激活PI3K-AKT-mTOR通路，上调PD-L1的表达；

2)诱导STAT1表达，激活IFNγ-JAK1/2/通路上调PD-L1表达；

3)诱导IL-6的表达和自分泌,通过JAK/STAT3信号通路上调PD-L1的表达；

4)BIN1通过与c-MYC结合、抑制EGFR/MAPK信号通路可下调PD-L1的表达，BIN1在EGFR突变NSCLC中表达降低，因此PD-L1表达相对上调；

5)通过Hippo/YAP信号通路诱导PD-L1表达，YAP激活可促进下游基因EGF、ERBB、CTGF和CYR61的表达，形成自分泌环并增强MAPK信号通路。

图1. EGFR信号通路调节PD-L1表达

尽管临床前研究的结论较为统一，但临床研究中EGFR突变与PD-L1表达水平之间的关联存在一些争议，EGFR突变NSCLC其PD-L1表达的高低尚无定论。

其原因包括以下方面：各临床研究中不同检测抗体的应用、PD-L1的IHC评分标准存在差异、肿瘤细胞与免疫细胞PD-L1表达之间的差异、TCGA数据库只包含PD-L1 mRNA和蛋白表达水平，这与IHC检测PD-L1缺乏可比性。

此外，一些临床因素如肿瘤异质性、检测前既往治疗对PD-L1表达的影响以及患者基线特征等都会影响最终的结论。

EGFR-TKI是目前晚期EGFR突变NSCLC的首选治疗方案，阐明EGFR-TKI动态调控肿瘤免疫的机制可为免疫治疗的应用提供依据。表1总结了临床前研究和临床研究中发现的EGFR-TKI对肿瘤免疫的调节机制。

表1. EGFR-TKI动态调控肿瘤免疫的机制

目前，EGFR-TKI仍然是EGFR突变患者一线的标准治疗，ICI单药在EGFR突变NSCLC患者一线治疗中的应用暂无证据。一项探索ICI单药用于EGFR突变NSCLC一线治疗的II期临床研究纳入11例患者后，因缺乏疗效而停止招募。而绝大多数一线免疫单药临床研究也将EGFR突变NSCLC患者排除在外。

Checkmate057研究结果表明晚期EGFR突变NSCLC患者接受纳武利尤单抗二线治疗对比多西他赛化疗无生存获益，Keynote010、POPLAR和OAK研究也都得到了相同结果。

ATLANTIC研究探索了度伐利尤单抗三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效，EGFR亚组PD-L1表达≥25%相比PD-L1表达＜25%的患者具有较高的有效率，分别为12.2%和3.6%。

在后线治疗中，鉴于大多数患者对免疫单药治疗无应答，免疫联合治疗是一个重要的探索方向。

1）ICI联合EGFR-TKI

一些I/II期临床研究探索了ICI联合EGFR-TKI的安全性与有效性。结果表明，ICI联合EGFR-TKI未明显提高疗效，反而显著增加了毒副作用，不同药物组合之间的毒性谱也存在差异。

例如，I期TATTON研究显示，奥希替尼与度伐利尤单抗联合治疗时有38%的患者出现间质性肺炎，而奥希替尼或度伐利尤单抗单药治疗时发生率仅为2.9％和2.0％。因此目前尚无循证医学证据提示EGFR-TKI和可联合不同的PD-1/PD-L1抑制剂。

2）ICI联合化疗/抗血管治疗

IMpower150研究是首个显示经治EGFR突变NSCLC患者能获益于ICI的Ⅲ期临床试验。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗（ABCP组）对比贝伐珠单抗联合化疗（BCP组）显著延长了NSCLC患者的PFS期和OS期，提示EGFR-TKI耐药后使用免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗具有一定的应用空间。

同济大学附属上海市肺科医院的一项Ⅱ期临床研究评估了特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的T790M阴性晚期NSCLC患者的安全性与有效性。40例入组患者第12周客观缓解率（ORR）和总体ORR分别为32.5%和50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%，中位无进展生存（PFS）期为7.0个月，同时免疫联合化疗的安全性可控。

目前正在进行的全国、多中心、随机、双盲的Ⅲ期TREASURE研究，另Checkmate722研究、Keynote789研究、ORIENT-31研究都在探索EGFR-TKI治疗进展后NSCLC患者接受免疫治疗的获益方案。

三个有关EGFR突变晚期NSCLC后线接受免疫治疗的在研项目入选2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）的摘要内容，其中两项研究方案为免疫联合抗血管治疗和化疗，另一项为双免疫治疗联合化疗，最终研究成果值得我们期待。

目前多项临床研究证实，EGFR突变是NSCLC患者免疫治疗疗效的负性预测因素，以下对其潜在耐药机制作一归纳梳理。

EGFR突变NSCLC的TMB低于EGFR野生型，而EGFR敏感突变组（exon 19Del、L858R、L861Q、G719X、S768I）的TMB低于EGFR耐药/未知组。与EGFR野生型相比，EGFR突变NSCLC具有更低的预测新生抗原数量。另有研究提示，EGFR突变肺癌细胞HLA-B表达较低，EGFR激活通过MEK-ERK通路抑制MHC-I的表达。

1）TILs浸润减少、抗肿瘤效应减弱

与野生型EGFR相比，EGFR突变NSCLC肿瘤组织的CD8A基因表达水平更低、TILs浸润更少、PD-L1-/CD8-TILs的比例更高。此外，EGFR突变还与T细胞耗竭及休眠的免疫表型（CD3高表达、Ki67和颗粒酶B低表达）强烈相关。另有研究研究表明EGFR突变NSCLC肿瘤组织中TCRβ的克隆多样性和克隆扩增水平均低于野生型。

2）Treg浸润增多、免疫抑制功能增强

EGFR突变腺癌中肿瘤浸润Treg细胞的数量及Treg细胞/CD8+T细胞比值明显高于EGFR野生型腺癌，EGFR突变通过JNK-cJun通路诱导趋化因子CCL22表达进而招募Treg细胞。

3）CD73过表达

CD73在EGFR突变NSCLC中过表达，将ATP裂解为腺苷，作用于A2a/A2b受体后发挥免疫抑制作用。它能激活Treg细胞和MDSC、减弱DC和NK细胞的抗肿瘤功能、使巨噬细胞向M2极化、抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，从而介导肿瘤的免疫逃逸、转移和增殖。

表2. EGFR突变NSCLC免疫治疗的潜在耐药机制

虽然EGFR突变NSCLC患者接受免疫治疗的疗效不如人意，但部分患者仍有从免疫治疗中获益的可能。探索接受免疫治疗的优势人群、寻找有效的生物标志物具有重要的临床意义。

表4. EGFR突变NSCLC接受免疫治疗的优势人群

目前临床研究结果表明，免疫单药或联合EGFR-TKI治疗的获益非常有限，而后线使用免疫联合化疗/抗血管治疗初步展现出一定疗效。

今后需要积极探索EGFR突变患者对免疫治疗的耐药机制以寻求应对策略。同时，开发有效的生物标志物、筛选接受免疫治疗的优势人群对于实现个体化精准治疗也十分重要。

整理 | 中国医学论坛报 郝冉