张力教授

这个问题也是我们目前关注的。FLAURA2研究提供了一线治疗延长PFS期的证据。由于EGFR突变阳性的患者存在很多异质性，单纯的靶向治疗有一定限制，因此出现了一线联合治疗的模式。然而，即使是联合治疗，仍有一些患者出现肿瘤进展。

我们团队在今年ASCO年会上以壁报形式展示了一项仍在进行中的研究，在EGFR-TKI一线治疗过程中，我们选择部分患者进行化疗联合EGFR-TKI治疗。这个研究接近尾声，涉及360多例患者。我们希望在不久的将来分享这些研究结果。

耐药后的患者仍需后续治疗。我们正在探索ADC类药物在这一部分患者中的疗效。例如，我们完成了Trop-2 ADC药物SKB264在二线治疗中与多西紫杉醇进行头对头的临床试验。去年ESMO年会上，已有ADC药物与多西紫杉醇在未经选择患者中进行的头对头Ⅲ期临床试验显示PFS数据有阳性结果，但OS期没有显著差异。因此，我们认为经过选择的患者可能对ADC类药物有一定的帮助。

应建明教授

中国将近50%的EGFR突变患者会接受TKI治疗，耐药是不可避免的。耐药后治疗方式进展很快，包括TKI、ADC双抗等联合应用。病理学，尤其是组织活检，对于明确耐药机制非常重要。除了组织学转化，现在我们还关注MET、HER2和HER3等新的靶点。因此，耐药后的再次活检已成为EGFR-TKI耐药患者的重要标本。但我们与临床交流时发现，大约不到三分之一的患者在诊疗过程中会进行二次活检，液体活检的比例更高。

刚才也提到，耐药后病理确实会出现一些变化，尤其在分化程度上越来越差。除了明确的小细胞肺癌和鳞癌转化，我们还观察到一些形态学变化，如分化很差的非小细胞肺癌。在这种情况下，需要临床医生提供更为详细的病史，如此病理医生可以集中检测，并进行必要的分子检测如C-MET、HER2和PD-L1。总的来说，随着临床需求的增加，耐药后的再次活检肯定会越来越多。

乐秀宁教授

感谢几位教授分享的很多宝贵的经验。其实美国和中国情况类似，大的医学中心与一些社区医院所能做到的程度是不一样的。在安德森肿瘤中心，如果患者出现EGFR-TKI耐药情况，我会要求每位患者进行活检和液体活检。这两种检测方式提供的信息是不同的。前者主要是为了确保患者没有主要的形态转化，例如小细胞或鳞癌，因为这两种类型的化疗方案是不同的，这一点必须明确。实体肿瘤活检还可以更精准地检测蛋白高表达，如MET过表达。而液体活检更方便患者，并且能够更快地得到检测报告。因此，我们在实践中会同时进行这两种检测，以全面了解患者的病情。

张力教授

EGFR-TKI耐药确实是一个重要问题。在中国，目前三代药物已经成为标准治疗，由于医保和上市药品的原因，一代和二代药物已使用很少。因此三代药物的耐药问题尤其突出。即使进行活检，一部分患者的耐药机制仍然未知。这可能是中国再次活检率不高的原因之一。耐药机制复杂且未知，导致大部分患者在耐药后选择化疗。但我还是推荐尽量进行二次活检，以明确耐药机制。如果无法明确，也至少可以了解是否存在细胞分子病理形态学的转化，这对后续化疗选择有帮助。

目前，EGFR-TKI耐药后的标准治疗仍以化疗为主。在中国，根据Oriental 31研究的结果，化疗加免疫和抗血管生成药物提供了一个治疗选择。然而，耐药患者的生存期仍然有限，一旦进入化疗阶段，生存期与未使用EGFR-TKI前相差不大。因此，我们研究的重点之一是如何在肿瘤细胞耐药之前就解决耐药问题。我们通常在治疗前和耐药后各进行一次活检，但中间一年至一年半的时间内，肿瘤的变化并不明确。如果能在这段时间内解决耐药问题，可能会大大改善患者的预后。

总体来说，探索更好的方法解决耐药问题是目前未被满足的需求之一。无论是中国的学者还是国际的同道，都在致力于研究更好的解决方案。

应建明教授

液体活检和组织活检对耐药患者来说同等重要，它们之间不是替代关系，而是互补关系。液体活检在晚期患者中检测驱动基因的敏感性和特异性是毋庸置疑的，这对初治患者非常有益。

然而，对于EGFR-TKI耐药患者，不仅要考虑耐药的分子机制，双抗、ADC药物的联合应用以及组织学上的改变都对后续治疗有重要意义。目前三代TKI耐药患者中，能够基于分子检测获得如C-MET扩增等信息的人群还是相对较少，而液体活检具有快速、全面检测的优势，能够克服组织穿刺活检的异质性和局限性。此外，液体活检可以提供动态监测，但其局限性在于仅限于基因变异层面。因此，我们仍然对组织活检有很大的需求。

目前基于ADC药物和双抗的研究上，能够看到这些药物针对的肿瘤表达突变与传统概念上的驱动基因不同，它们没有互斥性，如HER2和c-MET在肿瘤组织中可能会共同高表达或中表达，虽然HER2和C-MET的特别高表达（如通过扩增导致的高表达）比较少见，但中等程度的表达相对普遍，可以达到50%到70%的阳性率，这种特点具有诊疗意义。

从这个层面来看，最全面的控制对后续患者治疗至关重要。液体活检和组织活检对TKI耐药人群来说都是不可或缺的。

苏春霞教授

乐秀宁教授

一般来说，如果存在新的器官转移，如颅内转移、肝转移或骨转移，那么可以认为这些患者是高危的，尤其是颅内转移，这些患者是否会出现小细胞转化，很令人担忧。我最近有一个患者就出现了颅内和肝转移，我坚持要求活检，后来确实发现了小细胞转化。这个患者此前在TKI治疗上已获益两年多，这是临床上常见的。

但我并不通过临床上的特点来做推荐，而是建议所有患者都进行活检。作为肿瘤内科医生，我会告诉患者MET扩增的可能性大约有10%，还有10%可能获得了EGFR的其他突变，如C797S突变，3%～5%的病人可能有新的融合突变，如RET融合和ALK融合。对这些患者使用双靶向联用药物，虽然获益时间不长，可能只有6～8个月，但对Ⅳ期肿瘤患者来说，这个生存期也非常重要。因此，我会告诉患者，通过活检，可以增加获得生存机会和用药机会的可能性。总体来说，我们患者的依从性还是比较好的，只要没有明确禁忌证，他们都会接受活检。

苏春霞教授

审阅丨同济大学附属上海市肺科医院 苏春霞

编辑丨中国医学论坛报 胡岳