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创刊40周年献礼！本季【“领航计划”跟着“国家队”学常见疾病诊疗】血液科专项，有幸邀请到中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心冯四洲教授团队特别策划，针对血液病感染防治这一临床刚需话题，特别组织了15期培训。
专科大三甲的诊疗思路到底强在哪？抓住这次宝贵的机会，15天重塑血液病感染诊疗思维！
本期作者：曹文彬
毛霉病是由毛霉目真菌引起的感染性疾病。血液系统恶性疾病及造血干细胞移植患者逐渐成为毛霉病的主要危险因素。
毛霉病一旦发生，病情进展迅速，病死率较高。早期诊断和及时有效治疗是降低病死率的关键。
毛霉目真菌是环境真菌，广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。
在致病性毛霉目真菌中，根霉属最常见，其次为横梗霉属、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属等。我国以根霉和横梗霉多见。
接受化疗的血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植患者是易感人群。有研究表明，预防性伏立康唑应用是肺毛霉菌感染的重要危险因素。
毛霉菌病在易感人群中可表现为6种不同的临床综合征，根据被累及的部位不同，它们被分类为鼻-眶-脑、肺、皮肤、肾、胃肠道，播散性毛霉病。
在血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者中肺毛霉病多见。肺毛霉病临床表现缺乏特异性，表现为持续高热、咳嗽、可伴咯血和胸痛、抗细菌治疗无效，早期呈进行性非特异性支气管炎表现，病情进展可出现坏死性肺炎表现。
肺部影像学表现包括多个肺结节、楔形实变、空洞、反晕轮征，但单纯依靠影像学表现往往难以与侵袭性肺曲霉病等其他侵袭性肺霉菌感染鉴别。
毛霉菌的血清学检测半乳甘露聚糖（GM试验）和1，3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）均呈阴性。
CT及MRI是常用的影像学检查方法。肺毛霉病CT表现中反晕征（图1）及10个以上结节对与侵袭性肺曲霉病的鉴别有一定参考价值。胸部增强CT扫描可见肺血管破坏改变，有助于明确大咯血风险。
鼻-眶-脑毛霉病患者，鼻窦CT或MRI可显示鼻窦炎症和骨质破坏。如果怀疑眼睛或脑部受累，应首选MRI。鉴于毛霉菌病进展迅速，必要时可每周进行CT扫描。
图1 反晕征（被实变环包围的磨玻璃样阴影区域）
毛霉感染诊断的金标准为组织、无菌体液培养阳性或组织病理活检。影像学出现提示性表现，结合临床症状，不能排除毛霉病时，建议及时在CT或者内窥镜引导下取材进行组织活检。
推荐对组织进行过碘酸希夫（PAS）染色或六胺银染色，在毛霉菌感染组织标本切片中可见宽大（直径6~16 μm）、不规则，无分隔或极少分隔,近直角分枝的毛霉菌菌丝。
可对临床标本进行真菌培养，一般组织病理即使有毛霉菌的特征性改变，组织培养也可能为阴性，同样血培养也很少呈阳性。
痰或支气管肺泡灌洗液标本可直接涂片染色镜检，若查到毛霉样菌丝，则高度怀疑毛霉感染。坏死组织或活检组织压片后进行荧光染色，发现毛霉样菌丝可以作为毛霉病确诊证据。
对于疑难重症病例，可以采集非污染组织标本、血液、脑脊液等进行mNGS检查，在相对罕见的毛霉感染诊断具有一定作用。由于毛霉菌具有嗜血管性，血液mNGS/qPCR检测出毛霉目真菌对诊断具有提示意义。
对于来自无菌部位取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊毛霉病。
● 宿主因素；
● 临床表现：肺部出现特征性影像学表现，或急性面部疼痛（可放射至眼部）、鼻部溃疡焦痂、病变从鼻窦扩散到骨及眼眶，或头颅CT或MRI有特征性表现；
● 微生物学证据：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物病原学诊断发现毛霉目真菌。
同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断毛霉病。只具备宿主因素和临床表现为拟诊毛霉病。
首先要积极处理基础疾病，包括积极纠正免疫低下状态、停用去铁胺、控制血糖、纠正酸中毒等。
尽早系统性抗真菌药物治疗。首选两性霉素脂质体B 5~10 mg/（kg·d）进行一线治疗，并且应尽快加量至达到有效剂量。其他可选药物包括泊沙康唑针、泊沙康唑片和艾沙康唑。联合抗真菌治疗证据尚不确切，建议在毒性无明显增加情况下，可合理予联合治疗。
在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除。
治疗时间长短取决于感染程度及潜在疾病。建议治疗时间持续至免疫抑制状态逆转并影像学完全恢复。艾沙康唑或泊沙康唑可作为维持治疗进行使用。
在中性粒细胞减少的血液病患者或移植物抗宿主病患者中，推荐进行泊沙康唑一级预防。在已被诊断为毛霉病的免疫抑制患者中，建议手术切除并继续或重新开始用已证明有效药物进行二级预防。
● 毛霉菌菌丝特点：宽大、不规则，无分隔或极少分隔或近直角分枝的菌丝。
● 在怀疑有毛霉菌病时,应积极完善影像学及病原学、组织病理检查有助于疾病明确毛霉病诊断，并注意排除有无混合感染可能。
● 毛霉病治疗原则为尽早有效系统性抗真菌治疗及积极外科干预。
1、下列关于毛霉病治疗的叙述，错误的是？（单选）
A. 积极处理基础疾病
B. 首选两性霉素脂质体系统性抗真菌药物治疗
C. 两性霉素脂质体可缓慢加量达有效治疗剂量
D. 在条件允许的情况下及早进行外科治疗
2.下列哪些特点，有助于直接镜检鉴别为毛霉菌菌丝？（多选）
A. 宽大菌丝(直径6~16 μm)
B.无隔或少隔
C. 钝角分支
D. 近直角分支或者不规则分支
（*参考答案将于下期揭晓，文末可进入专题）
关于肺真菌病的论述,错误的是？（单选）
A. 诊断侵袭性肺真菌病分成3个级别：确诊、临床诊断及拟诊
B. 侵袭性肺真菌病一般不包括真菌寄生和变态反应所致的支气管肺部真菌感染
C. 原发性肺真菌病是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病
D. 痰真菌培养阳性即可诊断肺真菌病
E. 引起肺真菌病的真菌种类以念珠菌、曲霉、组织胞浆菌为最常见，其次为新型隐球菌、球孢子菌、毛霉菌等
参考答案：D
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