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【爱的处方】李蓉教授:重视PCOS临床诊治,提高疾病长期管理意识

2020-09-02作者:王国平主编账号资讯
其他

1940年,世界上第一代复方口服避孕药(COC)问世,此后的60年,COC帮助亿万女性远离流产伤害,让女性可以自主地决定生育问题,更好地安排工作和家庭计划。60年来,不仅仅是避孕,COC在生殖内分泌领域也被广泛地应用,包括规律月经、缓解痛经、治疗相关妇科疾病以及降低卵巢癌、子宫内膜癌的发生风险等。60年来COC 这份“爱的处方”一直秉持初心,与妇产科医生携手呵护女性生殖健康,保护女性生育力。基于此,中国医学论坛报策划“爱的处方”栏目,并邀请北京协和医院郎景和院士作为栏目发起人,邀请众多领域内权威专家围绕“COC 60年与女性生育力保护”这一主题展开深入的探讨。本期我们分享北京大学第三医院李蓉教授的观点,即如何从早期开始有效预防,降低导致女性生育力下降或丧失的妇科疾病的发生,给临床以理论和实践的借鉴。






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李蓉 教授

主任医师 教授 博士研究生导师 国家杰出青年科学基金获得者

现任北京大学第三医院妇产科主任、生殖医学中心主任。中国医师协会生殖医学专业委员会副主任委员兼总干事、中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会常委兼秘书、中国医师协会妇产科分会青委副主委、北京医学会生殖医学分会常委兼秘书。1998年起在北京大学第三医院妇产科工作,2003年进入生殖中心开始专攻生殖内分泌疾病、不孕症和辅助生殖技术的临床工作,特别是多囊卵巢综合征等,可以熟练地进行不孕症常规手术操作、腹腔镜及宫腔镜操作。主持“十二五”科技支撑计划开展女性生育力流行病学调查,主持国家重点研发计划课题开展女性生殖内分泌疾病对辅助生殖技术子代队列研究,致力于生殖内分泌疾病,特别是子宫内膜容受性的多项国家自然科学基金等多项省部级科研课题研究,参与发表SCI文章100余篇。2009、2011、2017年三次获国家科技进步二等奖,2018年获得北京市茅以升科技奖。


社会、生理、恶性肿瘤等诸多因素均可导致女性不孕


随着社会的不断发展,人们在享受物质财富的同时,也面临着环境污染、工作压力等带来的健康威胁。女性生育年龄后延、生育力下降已经是世界范围内的健康问题,不孕率逐年升高,不孕症已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后患病率最高的疾病,不孕症患病率达10%~20%。


女性不孕病因主要包括排卵障碍和盆腔因素两方面,凡是影响卵母细胞的生成、发育、排出、运送、受精或胚胎的早期发育、着床等的任何一个环节,均会导致不孕,输卵管性不孕是最常见的不孕原因,比如输卵管梗阻、输卵管周围粘连、输卵管积水、盆腔粘连等;其次是排卵障碍性不孕,比如多囊卵巢综合征(PCOS)、高泌乳素症等。此外,随着年龄增长的生理性卵巢储备功能下降也逐渐成为导致不孕的重要原因。越来越多的女性因工作等原因选择延迟生育年龄,据全国第五次和第六次人口普查数据统计显示,我国女性平均一孩生育年龄由2000年的24岁增长至2010年的26.65岁,平均二孩生育年龄由28.8岁增长至30.8岁,中国高龄女性妊娠的比例也较前增长了10%。


生育力保存助力恶性肿瘤患者实现生育愿望,但新技术仍有许多难点亟待突破


同时,随着医疗水平的不断提高和癌症治疗方法的改进,女性癌症患者存活率明显提高,生活质量得到越来越多的关注,但是恶性肿瘤治疗中的放化疗严重影响了卵巢功能,也逐渐成为导致不孕的因素之一。


随着医学领域的不断进步, 许多威胁女童或年轻女性生命的生殖系统疾病多数可以治愈, 但也常常因患某些疾病、损伤或者意外事件而影响生育力,妇科良恶性肿瘤患者生育能力的保存和保护,使她们有机会获得后代已成为全世界技术创新的热点。目前女性生育力保存主要有卵巢皮质保存、成熟卵母细胞保存和胚胎保存三种方式,胚胎和成熟卵母细胞保存技术相对成熟,但适用人群较窄,胚胎保存适用于已婚的性成熟女性,而成熟卵母细胞必须是性成熟期的女性;卵巢皮质保存适用范围最广,且是青春期前女性唯一的生育力保存方式,但卵巢皮质结构复杂,冻融过程中发生冷冻损伤的几率高,解冻复苏效果影响因素复杂,还有很多技术上的难关需要突破。


PCOS 是导致女性不孕的重要内分泌疾病


PCOS是一种病因不明的异质性疾病,是育龄女性最常见的生殖内分泌疾病,我国育龄期女性中发病率为5.6%。PCOS的临床表现有:①月经失调,主要表现为月经稀发或闭经,由稀发排卵或无排卵所致。这种月经紊乱通常在围青春期发病。受累女性的月经初潮可正常或稍微延后,随后出现不规律的月经周期。另一些患者可能在最初月经周期看似规律,随后出现月经不规则伴体重增加;②雄激素过多,临床上表现为多毛、痤疮和男性型秃发,身体终毛(粗大、有颜色)过多,且呈男性化分布;③卵巢多囊样改变需要通过超声辅助诊断,每侧卵巢内有12个或以上直径为2~9 mm的卵泡可诊断;④代谢性疾病,至少一半的PCOS患者存在肥胖,且与正常女性相比,大多数PCOS女性还存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗;⑤其他:PCOS患者发生妊娠并发症的风险升高,如自然流产、妊娠糖尿病、高血压和子痫前期等。排卵障碍性不孕妇女中有70%由PCOS 引起PCOS 患者病理生理改变不清,大多数学者认为患者全身和卵巢局部过高的雄激素引起卵成熟障碍、闭锁或凋亡增加,同时稀发排卵或者无排卵还可导致子宫内膜容受性下降及卵母细胞质量异常。其所引发的糖脂代谢异常可能影响受孕状态,并导致妊娠期糖尿病和妊娠期高血压等并发症发生风险增加。


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PCOS诊断的难点:高度异质性


PCOS患者的临床表现存在高度异质性,给诊断带来了困难。经过不断的循证医学研究,2018年国际循证医学诊疗指南中,对诊断标准进行了更详尽的解释:1. 月经稀发或闭经:青春期女性,下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)尚在发育阶段,在月经初潮后第1年,激素反应不符合成人模式,初潮2年后80%女性的月经周期在21-45天之间;2. 雄激素过多:高雄激素临床表现重点评估多毛、痤疮、早秃等皮肤改变,同时结合高雄激素血症相关的化验指标;3. 卵巢多囊样改变(PCOM):要注意超声仪器情况,值得注意的是70%的青少年超声检查可提示卵巢多囊样改变,且经腹部超声不能准确反应卵巢的形态。对符合诊断标准者必须逐一排除其他可能引起高雄激素血症、排卵异常的疾病才能确诊,主要需鉴别诊断的疾病包括库欣综合征、非经典型先天性肾上腺皮质增生、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤、功能性下丘脑性闭经、甲状腺疾病、高泌乳素血症、早发性卵巢功能不全等。


COC具有多重作用,成为育龄期近期无生育需求 PCOS 患者的首选药物

PCOS 作为慢性内分泌代谢性疾病,自青春期发病影响女性一生,虽难以根治但可有效控制,需要根据女性各个生理阶段进行对症处理,改善生活质量,并进行远期并发症的预防及长期管理。常用的治疗方法有:①生活方式干预,主要包括平衡膳食、合理运动及行为干预三部分的综合疗法;②调整月经周期,主要针对于月经紊乱以及自发月经周期大于 2个月的无生育要求患者;③降低高雄激素血症;④调整代谢紊乱;⑤促进生育。


PCOS患者由于子宫内膜长期受雌激素的增生的刺激,没有孕激素拮抗,子宫内膜病变的发生率明显增加,复方口服避孕药(COC)调整月经周期的作用可明显降低子宫内膜病变发生的风险,此外COC还可以减轻高雄激素血症症状,COC通过抑制下丘脑-垂体促黄体生成素分泌,进而抑制卵泡膜细胞雄激素的产生;其中雌激素成分升高性激素结合球蛋白(SHBG)水平,减少循环中游离睾酮水平,孕酮可竞争性抑制p450c17 /17-20 裂解酶活性,减少肾上腺雄激素的生成,在靶器官水平与雄激素受体竞争,阻断雄激素外周作用,长期服用可缓解多毛和痤疮,是育龄期无生育要求 PCOS 患者的首选药物。


PCOS治疗迈向个体化、规范化的长期管理


生活方式的调整是PCOS患者的基础治疗,同时应该患者的心理问题并给予必要的干预。对于青春期和无生育要求患者,COC是调整月经周期的一线治疗用药。对于有生育要求的女性要重视孕前对全身情况和生育相关问题进行全面综合评估,根据评估结果合理选择助孕治疗措施,来曲唑促排卵是一线治疗方法;对于口服促排卵治疗失败的患者,促性腺激素或卵巢打孔可作为二线治疗。前两种干预措施失败后,推荐的三线治疗方法是体外受精-胚胎移植技术。对于超重或肥胖且无排卵的 PCOS 女性建议在开始排卵诱导治疗前先减轻体重,主要手段有饮食和运动等生活方式调整、减肥药物和减肥手术治疗等。对于年龄较大的女性(≥ 37 岁)或卵巢储备功能降低的女性,建议立即给予促排卵治疗,或在尝试了短期(3 个月)减重后再行促排卵治疗,不建议长期尝试减重。


PCOS患者在促排卵治疗过程中,容易发生卵巢过度刺激综合征(OHSS),因此在进行促排卵方案选择时,倾向于拮抗剂方案和微刺激方案,全胚冷冻可以有效避免早发型OHSS的发生,且解冻周期移植可明显提高活产率,降低并发症的发生;此外未成熟卵体外培养(IVM)也是预防PCOS患者OHSS发生的有效方式。中医是祖国的瑰宝,针刺疗法以它独特的系统化调节途径吸引了世界各地临床研究者的重视,越来越多的临床试验和动物实验表明针刺治疗 PCOS 是安全有效的。我们研究团队为 PCOS 患者建立了 PCOS 健康管理系统,通过针刺、生活方式干预和网络平台来治疗管理 PCOS 患者。二甲双胍是治疗2 型糖尿病和其他与胰岛素抵抗相关合并症的最广泛的药物之一,现已证明二甲双胍可帮助PCOS 患者恢复规律的月经周期、恢复排卵、生育力下降,改善高雄激素血症、改善胰岛素抵抗及肥胖等代谢异常,减少剖宫产和早产的发生率等。





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COC上市60周年,这份爱的处方带给亿万女性多重获益。






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