2    临床表现与分类

pNEN具有高度的异质性（表4）。根据患者是否出现因肿瘤分泌激素所导致的相应临床表现，可将pNEN分为功能性和无功能性两类。其中功能性pNEN约占34%，无功能性pNEN约占66%。此外，还可根据患者全身肿瘤的发病特点及肿瘤的遗传特质，将pNEN分为散发性和遗传相关性两类。其中散发性pNEN约占90%，遗传相关性pNEN约占10%。

2.1    功能性pNEN    胰岛素瘤是最常见的功能性pNEN，胃泌素瘤次之。其他功能性pNEN常被统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rare functional pancreatic neuroendocrine tumor，RFT），主要包括生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、产生5-羟色胺的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的神经内分泌瘤、产生促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的神经内分泌瘤等。功能性pNEN患者常出现相关激素过量分泌的症状，如低血糖、高血糖、皮肤坏死游走性红斑、多发性消化性溃疡、腹泻、低钾血症等，故临床上通常较早被发现。部分功能性pNEN亦可同时或先后分泌多种激素，从而导致更加复杂的临床表现。

2.1.1    胰岛素瘤    胰岛素瘤又称胰岛β-细胞瘤，是最常见的功能性pNEN。多数胰岛素瘤为单发、散发，约4%的胰岛素瘤与MEN1有关且常为多发；此外，90%以上的胰岛素瘤原发于胰腺内，且肿瘤体积较小（82%的胰岛素瘤最大径＜2 cm），其在胰头、胰体和胰尾部的发生率基本相当。胰岛素瘤的恶性程度普遍较低，其局部侵犯或远处转移的发生率仅为5%～10%。但转移性胰岛素瘤的恶性程度明显升高，患者预后并不优于无功能性pNEN和其他功能性pNEN。

        胰岛素瘤以分泌大量胰岛素，进而引起发作性低血糖综合征为特征，具体包括一系列自主神经症状和中枢神经症状。自主神经症状包括肾上腺素能症状（如心悸、震颤等）和胆碱能症状（如出汗、饥饿、感觉异常等）；中枢神经症状主要表现为意识模糊、焦虑、反应迟钝、视物模糊、癫痫发作、短暂意识丧失及低血糖昏迷等。胰岛素瘤较为典型的临床表现为“Whipple三联征”。若患者表现为发作性低血糖症状（如昏迷及精神神经症状等）、发作时血糖＜2.8 mmol/L、口服或静脉补充葡萄糖后症状可立即消失，应高度怀疑为胰岛素瘤，并行进一步检查以明确诊断。

2.1.2    胃泌素瘤    胃泌素瘤是第二常见的功能性pNEN。多数胃泌素瘤为散发，伴发于多发性内分泌肿瘤综合征1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）的胃泌素瘤常为多发。多数胃泌素瘤发生于“胃泌素瘤三角”，即由胆囊管与胆总管交汇处、胰头与胰颈交汇处、十二指肠降部与第三段的交汇处围成的三角形区域，亦可位于胰腺其他部位。

     胃泌素瘤以肿瘤大量分泌胃泌素，进而刺激胃酸过度分泌而导致相应的临床症状，其临床综合征又称为“卓-艾综合征”。胃泌素瘤的常见表现包括反酸、上腹部烧灼感、恶心、呕吐、体重下降、难治性消化溃疡及其导致的反复腹痛，以及大量胃酸刺激下的腹泻等胃酸相关症状。腹泻是胃泌素瘤的特征性表现之一，见于约70%的胃泌素瘤患者，且多表现为水样泻；其可伴随消化性溃疡一起出现，亦可为胃泌素瘤的唯一临床表现。患者的症状多在服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）等制酸药物后明显改善，但停药后症状反复。

2.2    无功能性pNEN    无功能性pNEN起病隐匿，部分肿瘤亦可有激素分泌功能，但尚未达到引起相关临床症状的水平。患者初诊时可表现为肿瘤压迫胰胆管，甚至侵犯胰周器官导致非特异症状，如腹胀、腹痛、消化道梗阻、消化道出血等。胰头部pNEN可引起胆道梗阻，继而导致黄疸等症状，胰尾部pNEN可引起区域性门静脉高压，少部分患者甚至首先表现为肿瘤远处转移所导致的相关症状。无功能性pNEN患者初诊时合并症状与否，亦常提示其肿瘤生物学行为的特点。近年来，随着检查技术的进步和健康体检的普及，越来越多的无功能性pNEN得以在早期被发现和确诊。

2.3    遗传相关性pNEN    pNEN亦可作为遗传性肿瘤综合征的重要表现形式，故通常将此类pNEN称为遗传相关性pNEN。肿瘤特点上，遗传相关性pNEN患者常较年轻（20～40岁），肿瘤常为多发、无功能性，而功能性pNEN常为胃泌素瘤和胰岛素瘤。

        常见伴发pNEN的遗传性肿瘤综合征包括MEN1（50%~80%合并pNEN）、VHL综合征（10%～17%合并pNEN）、神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1，NF1）（＜10%合并pNEN）、结节性硬化症（较少合并pNEN）等。其中MEN1是最常见的遗传性肿瘤综合征，人群患病率为（1～10）/10万，患者以合并甲状旁腺（约98%）、胰腺、垂体（约35%）肿瘤为特征，部分患者还可合并肾上腺、胸腺等部位的肿瘤。

3    诊断

3.1    临床特点    功能性pNEN患者常合并激素分泌增多引起的相应临床症状或特征性体征，如胰岛素瘤多引起Whipple三联征，胰高血糖素瘤可引起皮肤坏死游走性红斑，ACTH瘤可导致满月脸、水牛背、皮肤紫纹等库欣综合征表现。无功能性pNEN患者多无特异度症状，常因肿瘤的占位效应、侵犯邻近器官、出现远处转移所导致的相关症状为首发表现。遗传相关性pNEN患者常发病年龄小、存在肿瘤家族史、合并其他器官肿瘤或存在相关异常表现。

3.2    外周血生物标记物检查    血清（血浆）嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）是神经内分泌肿瘤最重要的通用肿瘤标记物，其不仅可用于协助诊断，亦可用于评估部分患者的疗效及预后。CgA诊断神经内分泌肿瘤的灵敏度和特异度可达73%和95%，联合检测CgA及胰腺多肽可进一步提高诊断的灵敏度。CgA对神经内分泌肿瘤的诊断效能可能受肿瘤种类、原发灶部位、肿瘤分化程度、肿瘤负荷、肿瘤分泌功能、患者临床状态、实验室检测方法等因素的影响。如血浆CgA水平对神经内分泌癌患者诊断的准确率较低，胰岛素瘤患者的血浆CgA水平升高亦不显著，而合并高血压、肾功能不全、肝硬化、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）服用史等患者的CgA水平存在异常升高。因此，临床上对CgA检测的应用及结果解读需要更加谨慎和全面。

        在部分高级别神经内分泌瘤或神经内分泌癌患者中神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）显著升高，且NSE的基线水平及治疗后变化与患者预后显著相关，可能有助于神经内分泌癌及晚期高级别神经内分泌瘤患者的诊断及随访。血清降钙素原水平在G3级神经内分泌瘤和神经内分泌癌患者中多升高，且与疗效及预后密切相关，故亦可用于此类患者的疾病监测。甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA19-9等肿瘤标记物在部分G2、G3级pNEN患者中升高明显，且对肿瘤的转移、复发及患者的不良预后有一定的预测价值。此外，NETest作为基于外周血mRNA测序、分析技术的新型检查手段，对神经内分泌肿瘤的诊断准确率可达95%～96%，在疗效监测方面亦有出色表现，在未来有可能取代传统生物学标记物检查。

3.3    功能性pNEN的实验室检查    诊断功能性pNEN时，应根据肿瘤类型有针对性地进行生化指标、相应激素的检测，甚至进行激发试验。

        对疑诊胰岛素瘤的患者，若血糖≤3.0 mmol/L（或≤550 mg/L）时，胰岛素水平＞3.0 μU/mL、C肽浓度≥0.6 μg/L、胰岛素原水平≥5 pmol/L，即可诊断为内源性高胰岛素血症；必要时还可进行72 h饥饿试验进一步明确诊断。此外，诊断过程中应注意鉴别其他可能导致低血糖的疾病，如胰岛素自身免疫综合征、胰岛细胞增生症和其他非胰岛素原因导致的低血糖（如肾上腺皮质功能不全、营养不良等）。

        对疑诊为胃泌素瘤的患者，若患者空腹血清胃泌素水平超过正常值上限的10倍且胃液pH≤2，则支持该诊断；若患者同时合并难治性消化性溃疡等症状，则可诊断为卓-艾综合征。然而，对于胃液pH≤2但空腹血清胃泌素水平低于正常值上限10倍的患者（约占60%），尚需要检测其他标记物，或检测基础胃酸排出量，或进行促分泌试验（如胰泌素刺激试验、钙剂刺激试验）等协助诊断（2A，Ⅱ级推荐）。服用PPI可使患者空腹血清胃泌素水平升高，故应至少在检查前1周停止使用，但需谨慎评估停药时机，以避免加重消化性溃疡导致出血、穿孔。此外，对于所有胃泌素瘤患者，均应在初诊和随访中检测甲状旁腺激素、血钙和催乳素，以协助筛查MEN1。

        对于其他罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，应根据患者临床症状进行相应激素的检查，如怀疑为胰高血糖素瘤应检测胰高血糖素，怀疑为产生ACTH的神经内分泌瘤应检测血浆ACTH、24 h尿游离皮质醇、血浆皮质醇分泌昼夜节律并进行地塞米松抑制试验。

3.4    影像学检查    影像学检查是pNEN诊断、定位、分期及疗效评估的重要手段，并可协助肿瘤定性及鉴别诊断。每种影像学检查均有各自的优势，通过联合应用多种检查手段进行优势互补，可提高pNEN诊断的准确率，并为治疗方案及随访计划的制定提供更多有效信息。常用的影像学检查方法包括CT、MRI、常规体表超声、超声造影、内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）、术中超声、生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging，SRI）、正电子发射型计算机断层显像-CT（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）及选择性血管造影等。

        多期增强CT检查对pNEN的诊断及分期具有重要意义，可作为多数pNEN患者的首选影像学检查方法。多期增强CT检查对pNEN原发灶诊断的灵敏度和特异度平均为82%和96%，对肝转移灶诊断的灵敏度和特异度平均为84%和92%。此外，CT检查在预测肿瘤病理学分级、评估疗效等方面亦有重要作用。基于增强CT图像特征及患者临床信息的影像组学方法在预测pNEN的病理学分级方面的准确度很高，且肿瘤的CT图像特征及治疗后改变对疗效评估亦有重要意义。胰岛素瘤的最大径通常较小、强化方式多样，约有24.9%的胰岛素瘤在常规增强CT图像中表现为等强化。相比之下，灌注CT检查可捕捉到一过性高强化的肿瘤并为等强化的肿瘤提供定位信息，灌注CT+常规CT检查诊断胰岛素瘤的灵敏度和特异度分别为94.6%和94.7%，优于单独使用常规CT检查；但上述扫描方案增加了患者的辐射剂量、对比剂用量及扫描时间，而通过自定义容积图像处理后的灌注CT对胰岛素瘤的诊断优于常规CT检查，且图像质量不劣于甚至优于常规CT检查，有望单独用于胰岛素瘤的诊断。此外，灌注CT图像亦可显示pNEN的微血管密度，且与患者预后相关。对肌酐清除率低（＜30 mL/min）、对造影剂过敏等患者，可行其他影像学检查协助诊断；对于多发神经内分泌肿瘤（如MEN1）及常伴发胰腺外病灶的神经内分泌肿瘤（如胃泌素瘤等），需联合其他检查手段以进行充分评估。

        MRI及弥散加权成像技术（diffusion-weighted imaging，DWI）同样是诊断、鉴别、评估pNEN的有效手段。由于其对最大径较小的pNEN及pNEN肝转移灶有较高的检出率，故可作为CT检查的补充手段。MRI（含DWI）对胰岛素瘤的检出率与灌注CT检查相当，但对肿瘤显示更佳，且能较好地反映肿瘤与主胰管的关系；小视野DWI的图像质量及对胰岛素瘤（尤其对最大径＜1.5 cm的胰岛素瘤）的检出率相较常规全视野DWI又有进一步提高。MRI检查对胃泌素瘤的诊断灵敏度亦较高。在疾病评估方面，MRI检查对pNEN淋巴结转移有一定的预测价值，而应用肝胆特异度对比剂还可进一步提高MRI检查对肝脏转移灶的检出率。此外，对怀疑合并脑转移或骨转移的pNEN患者，亦可首选MRI检查。

        常规体表超声检查易受多种因素的影响，故对pNEN原发灶的诊断价值有限，但其诊断肝转移灶的灵敏度和特异度较高。超声造影对组织灌注敏感，可协助pNEN的诊断及鉴别诊断，也可提高病灶穿刺活检的诊断准确率。EUS对pNEN的检出率平均可达86%，是诊断pNEN的灵敏方法，且具有一定的鉴别诊断价值。对于难以定位的胰岛素瘤和胃泌素瘤，推荐采用EUS仔细检查胰腺和十二指肠。同时，EUS引导下的细针穿刺活检对pNEN的诊断具有重要意义；基于EUS的局部介入治疗和黏膜下切除治疗，是最大径较小或位于特殊部位（如十二指肠等）的pNEN的有效治疗方法（2A，Ⅱ级推荐）。此外，通过EUS可以判断肿瘤与胰管及邻近血管的关系，进而评估手术可行性并指导选择手术方式。术中超声对pNEN的检出率亦较高，但其主要临床价值在于术中再次筛查并除外多发pNEN，以及在肿瘤局部切除或剜除手术中对pNEN进行精确定位，避免损伤胰管。

        SRI主要包括单光子生长抑素受体闪烁显像和利用68Ga标记新一代生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）的PET-CT。SRI是G1、G2级pNET的重要检查手段（2A，Ⅰ级推荐），亦可用于部分G3级pNET的检查（2A，Ⅱ级推荐）。SRI可能检出常规CT和MRI无法发现的病灶，因而在肿瘤的全身性评估、除外胰腺外病灶、制定治疗方案方面发挥作用。68Ga-SSA（包括DOTA-TATE、DOTA-NOC、DOTA-TOC等）结合PET-CT可提高神经内分泌瘤诊断的灵敏度。常规SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度较低，可以胰高血糖素样肽-1受体为靶点，以提高肿瘤的检出率（2A，Ⅱ级推荐）。18F-FDG PET-CT诊断增殖缓慢的pNET（通常为G1或G2级）的灵敏度较低，但对增殖活跃的G3级pNET、pNEC及转移性pNEN具有较好的诊断灵敏度及分期价值。此外，18F-FDG PET-CT对肿瘤的生物学行为有一定预测价值，肿瘤对18F-FDG的摄取率越高，常提示其Ki-67指数越高、侵袭性越强，进而在选择治疗方案和判断患者预后等方面发挥作用。

        选择性血管造影、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测胃泌素和胰岛素等检查手段因具有创伤性，现已很少使用，仅在其他影像学检查未能定位的pNEN患者中有一定诊断价值（2A，Ⅱ级推荐）。

3.5    病理学检查    病理学检查是诊断pNEN的金标准，推荐对所有pNEN病理标本进行HE染色、Ki-67/MIB1染色及其他免疫组化染色，并按肿瘤组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级。神经内分泌肿瘤具有很强的时间及空间异质性，故对肿瘤原发灶及转移灶应力争分别进行组织学活检；对临床显著进展或病理学检查结果与临床判断不符的肿瘤，建议再次活检；对于异质性较高的肿瘤，可在PET-CT等影像学检查的指导下进行多点活检。

        推荐采用有丝分裂计数和Ki-67指数两项指标判断细胞增殖活性，若两者不一致，则推荐采用分级较高者（表1）。手术标本比EUS引导下细针穿刺获得的标本具有更高的病理诊断价值，后者可通过增加穿刺次数以保证诊断的准确性。若活检标本取材有限（如＜10个高倍视野），则推荐优先采用Ki-67进行评估分级，并备注有丝分裂计数（如：X个/Y个高倍视野）。其他免疫组化检查中，必做项目包括CgA、突触素（synaptophysin，Syn）；选做项目包括SSTR2、CD56、MGMT、特定激素（如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等）；神经内分泌瘤与神经内分泌癌鉴别诊断的相关项目包括TP53、RB1、DAXX、ATRX等。对于原发灶不明的转移性神经内分泌肿瘤，Isl1和PAX8阳性对肿瘤为胰腺来源具有一定提示意义。需要注意的是，功能性pNEN的诊断必须结合患者的临床症状和诊断性生化指标结果，特定激素的免疫组化检测结果并不能作为临床诊断的充分或必要条件。

3.6  遗传相关性pNEN    遗传肿瘤综合征常表现为常染色体显性遗传，故患者的肿瘤家族史对诊断具有重要价值。对肿瘤家族史阴性的pNEN患者，若其同时合并甲状旁腺、垂体、神经系统、视网膜、肾、肾上腺、皮肤等部位的肿瘤或异常表现，亦应高度怀疑此诊断。此外，遗传肿瘤综合征的致病基因主要包括MEN1、VHL、NF1和TSC1/2等，故患者的基因检测结果亦可协助此类疾病的诊断（2A，Ⅱ级推荐）。

        综上所述，pNEN的诊断内容主要包括：（1）肿瘤的功能特点与遗传相关性；（2）肿瘤的分期；（3）肿瘤的病理学分类与分级。对功能性pNEN，可结合患者的激素过量症状或体征，选择相应的生化指标和激素水平检查。对遗传相关性pNEN，可结合患者的肿瘤家族史、其他器官合并肿瘤的情况及基因检测结果综合进行诊断。CgA、NSE等生物标记物通常用于协助诊断，并主要用于疗效监测和预后判断。影像学检查的重点在于评估肿瘤的位置、大小、数量及远处转移情况，具体检查方法和技术需根据肿瘤的特征进行选择。通常推荐首先进行CT或MRI检查，可结合灌注CT检查提高胰岛素瘤的检出率。对多发或较难定位的肿瘤，可通过EUS检查胰腺和十二指肠。核医学检查结果常受肿瘤相关受体表达丰度及肿瘤细胞增殖活跃程度的影响，SRI和68Ga-SSA PET-CT通常适用于中低级别的pNET，并可指导肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等治疗方案的选择；18F-FDG PET-CT通常适用于高级别pNET及pNEC。病理学检查应包括肿瘤的分化、分级及细胞增殖水平［有丝分裂计数和（或）Ki-67指数］，并至少进行CgA和Syn的免疫组化检测。

4    手术治疗

以手术为主的综合治疗是pNEN患者获得良好远期预后的最佳方法。手术策略的制定应综合考虑患者的全身状态、肿瘤的功能及生物学特点，并谨慎评估手术的风险与获益。

4.1    术前评估    pNEN患者的术前评估需关注以下几方面：（1）患者的一般情况，如年龄、体能状态、合并症等，对合并类癌综合征的患者，应在术前评估其心脏及瓣膜功能；（2）患者是否表现为遗传肿瘤综合征，如MEN1等；（3）肿瘤是否具有内分泌功能，对功能性pNEN需积极控制其激素症状，评估围手术期应用生长抑素类似物的必要性；（4）肿瘤的生物学行为特点，可通过多种影像学技术进行肿瘤分期评估，并通过穿刺活检对原发灶和（或）转移灶进行病理学分级；（5）原发灶评估：需评估肿瘤的位置、大小、数目、与周围器官的关系等，并除外胰腺外原发灶；对呈侵袭性生长的pNEN，需重点评估肿瘤与周围血管的关系，以判断其可切除性；对低度恶性且具有局部切除或剜除术指征的pNET，还应评估肿瘤与主胰管的关系；（6）转移灶评估：评估区域淋巴结及其他器官（如肝脏）的转移情况，并评估转移灶位置、数量、可切除性；（7）术前血清CgA、NSE等生物标记物水平，以便术后随访监测。

        推荐参考胰腺癌手术治疗的相关标准，通过CT检查对pNEN的可切除性进行评估，必要时可结合MRI检查。（1）可切除性pNEN：肿瘤未侵犯腹腔重要动脉（腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉）及静脉（肠系膜上静脉、门静脉）；或虽然侵犯肠系膜上静脉和门静脉，但包绕未超过180°，且静脉轮廓清晰。（2）交界可切除性pNEN：肿瘤累及腹腔干（胰体尾部肿瘤）、肝总动脉或肠系膜上动脉但未超过180°，或虽累及超过180°（通常为肝总动脉、腹腔干）但可行血管切除重建（如胰头部肿瘤节段累及肝总动脉、胰尾部肿瘤节段累及腹腔干）；侵犯肠系膜上静脉和门静脉超过180°，引起静脉形变或合并节段血栓，但可行完全及安全的静脉切除及重建。（3）不可切除性pNEN：若肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉且包绕超过180°，或侵犯腹主动脉，或无法进行联合血管切除；造成肠系膜上静脉和门静脉栓塞，且不可进行血管切除重建。pNEN的可切除性评估旨在安全地实现R0切除，其主要取决于肿瘤与周围血管的关系，但也与术者的手术技术及所在医疗中心的客观条件相关。推荐外科医生在相关影像学资料的基础上，结合肿瘤的生物学特点及自身的手术经验等因素，综合评估肿瘤的可切除性。

4.2    功能性pNEN的术前准备    对于功能性pNEN患者，建议在术前检测血清CgA、NSE及相应激素的水平，并积极控制激素过量分泌引起的症状。对于胰岛素瘤患者，需密切监测血糖，可静脉滴注葡萄糖以改善患者的低血糖症状（2A，Ⅰ级推荐），也可采用二氮嗪抑制胰岛素分泌（2A，Ⅱ级推荐）；对于胃泌素瘤患者，建议使用PPI或生长抑素类似物控制腹泻、消化性溃疡等症状；对于血管活性肠肽瘤患者，建议使用生长抑素类似物控制腹泻症状并纠正水电解质紊乱；对于胰高血糖素瘤患者，可采用低分子肝素预防血栓，以及使用生长抑素类似物控制皮肤坏死游走性红斑；对于合并类癌综合征的患者，应在围手术期使用生长抑素类似物，防止出现类癌危象。

4.3    局部可切除pNEN的手术治疗    手术应作为多数局部可切除pNEN患者的首选治疗方案，肿瘤分级、分期、切缘及淋巴结转移情况是影响患者预后的危险因素。对于高龄、有严重合并症等手术风险高的特殊患者，可采取相对保守的治疗策略。

        推荐对功能性pNEN患者积极地进行手术治疗，以改善患者激素相关症状，并减少相关药物用量。胰岛素瘤因恶性程度普遍较低，为充分保留胰腺内、外分泌功能，可优先行肿瘤局部切除或剜除术，但仍应保证肿瘤切缘阴性并警惕术后发生胰瘘。相比开放手术，机器人辅助的肿瘤剜除术可缩短最大径较小（≤2 cm）的pNET手术时间并减少出血量，且不增加术后并发症发生率。其他功能性pNEN常具有较高的恶性潜能，故不常规推荐行肿瘤局部切除或剜除术，手术范围可参考无功能性pNEN的相应原则（参见下文），并进行区域淋巴结清扫。

        无功能性pNEN的手术策略通常取决于肿瘤大小及病理学分级。对于最大径＜2 cm、无症状、无区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象的G1、G2级pNET，手术的必要性尚存争议。虽有研究者推荐对此类患者进行密切随访，但其远期安全性仍缺乏数据支持。此外，有研究结果提示，较小的无功能性pNET亦具有一定恶性潜能，且手术可改善此类患者的预后。因此，对于肿瘤最大径＜2 cm的G1、G2级pNET患者，可在与患者及家属充分沟通的前提下，每6～12个月进行影像学随访（2B，Ⅰ级推荐）；对G2级pNET，手术决策应更加积极；而对于随访期内肿瘤显著增长（通常指体积增长＞20%）、存在区域淋巴结转移证据或局部侵犯征象、引起胰管扩张或梗阻性黄疸的患者，应及时行手术治疗。手术方式的选择取决于患者的一般情况、肿瘤位置、肿瘤数量等。对于最大径较小的无功能性G1、G2级pNET，肿瘤局部切除术和微创手术在减少术中出血量、缩短手术时间、保护胰腺分泌功能等方面具有优势，且患者的远期预后与接受规则性胰腺切除的患者差异无统计学意义，故作为优先推荐。对位于胰头和钩突部或紧邻主胰管的肿瘤或胰腺内多发肿瘤，应视具体情况决定手术方式，通常推荐行规则性胰腺切除。淋巴结清扫对此类pNET的治疗价值尚存争议，但有研究结果提示，淋巴结转移在最大径≤2 cm的无功能性pNET中的发生率为16.7%～27.3%，而淋巴结转移通常与pNET患者的预后相关，故目前仍推荐积极进行胰周淋巴结清扫，或至少进行胰周淋巴结采样。

        对于最大径≥2 cm的无功能性pNET，推荐行规则性胰腺切除（包括联合器官切除），并常规进行区域淋巴结清扫。最低的淋巴结清扫数量目前尚无定论，但可参考胰腺癌手术的相关标准。通常而言，更多的淋巴结清扫数目意味着更准确的疾病分期，亦能协助评估患者预后并指导术后辅助治疗的施行。对于胰头及钩突部的pNEN，建议行胰十二指肠切除术（优先选择保留幽门的胰十二指肠切除术），亦可根据肿瘤最大径、肿瘤侵及范围等在特定条件下行保留器官的胰头切除术；对于胰体部的肿瘤，可行节段性胰腺切除术；对于胰体尾部的肿瘤，建议行远端胰腺切除术（包括联合脾脏切除术）。腹腔镜远端胰腺切除术可减少术中出血量、降低术后严重并发症发生率、缩短住院时间，肿瘤术后复发率低于开放手术，且远期疗效与开放手术相似，故可优先选择。

        对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术治疗。

4.4    局部进展期和转移性pNEN的手术治疗    新辅助治疗和转化治疗的主要目的是实现肿瘤降期、提高手术切除率及R0切除率，进而改善患者预后。目前尚缺乏针对进展期pNEN患者进行新辅助治疗和转化治疗的前瞻性研究，从已有研究证据和其他肿瘤的治疗经验来看，此类治疗可能具有一定临床意义，但其对pNEN的实际效果仍有待进一步探索。

        pNEC及部分pNET亦可表现为高度恶性的生物学行为。对于严重侵犯周围血管、侵及邻近器官，甚至出现远处转移的pNEN，应结合患者的年龄、一般情况、肿瘤的功能特点、病理学分级、转移灶数量及分布等因素，全面地评估手术的价值和意义。对预计无法实现R0、R1切除的患者，虽然手术的价值仍存在争议，但总体而言，有效的减瘤手术（通常指切除90%以上的病灶，含原发灶及转移灶）可缓解患者的临床症状并可能改善其远期预后，单纯的原发灶切除亦有可能延长转移性pNEN患者的术后生存时间（2B，Ⅰ级推荐）。

        对于局部进展或转移性的功能性pNEN患者，通常推荐积极行减瘤手术，以缓解患者激素相关症状并减少相关药物用量。对处于局部进展期的G1、G2级无功能性pNEN，若肿瘤及受累器官或组织存在切除可能，可考虑行原发灶联合受累器官或组织的扩大切除。对合并肝转移的G1、G2级无功能性pNEN，应视患者的肝转移灶特点制定手术方案，争取实施根治性手术。对于原发灶存在可切除性且合并Ⅰ型肝转移灶的患者，应力争切除原发灶与转移灶；对需行胰十二指肠切除术的患者，建议优先处理肝转移灶。对合并Ⅱ型肝转移灶的患者，当预期整体减瘤比例＞70%时（通常应＞90%，含转移灶及原发灶），推荐同期或分期行手术治疗，并行针对转移灶的局部治疗。对于合并Ⅲ型肝转移灶的患者，不常规推荐行肝转移灶切除，但原发灶切除有可能带来一定生存获益。若原发灶不可切除且合并肝转移，通常不推荐仅行转移灶切除。对处于局部进展期或转移性的G3级pNET及pNEC，手术的价值亦存在较大争议；若手术可预防或治疗严重的肿瘤相关并发症（如出血、消化道梗阻、胆道梗阻等）且保守治疗无效，仍推荐行姑息性手术治疗。对预计术后需长期使用生长抑素类似物治疗的患者，推荐术中同时行预防性胆囊切除术，以降低相关药物引起胆道症状及结石的风险。

4.5    遗传相关性pNEN的手术治疗    由于遗传相关性pNEN常具有早发、多发的特点，且术后残存胰腺组织仍有发生肿瘤的风险，故手术对象、手术时机、手术方式的选择仍存在较大争议，手术策略的制定需通过多学科讨论，并结合患者的意愿。

        对于多数遗传相关性功能性pNEN（如遗传相关性胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤等），目前仍推荐积极行手术以控制激素相关症状，手术方式通常与散发性功能性pNEN类似。对于遗传相关性胃泌素瘤，由于肿瘤常多发、常合并胰腺外病灶、激素症状药物控制效果满意、多数患者（肿瘤最大径＜2 cm）远期预后良好，故可优先选择PPI治疗；但手术仍是最大径较大（通常≥2 cm）、位置确切的胃泌素瘤患者的首选治疗方式。对于非功能性遗传相关性pNEN，虽然尚未证明手术有助于降低肿瘤肝转移发生率、改善患者预后，但若肿瘤最大径≥2 cm，仍推荐积极行手术治疗。对于肿瘤最大径＜2 cm的pNEN，通pNEN行积极随访，手术治疗通常适用于短期内肿瘤生长迅速的患者。

        综上所述，手术是pNEN综合治疗中最重要的环节，手术策略的制定需充分考虑肿瘤的功能特点、大小、位置、可切除性、分期、病理学分类与分级等，并综合考量手术的风险及获益。术前应严格控制功能性pNEN引起的激素症状、充分评估器官受累情况、警惕围手术期发生类癌危象的风险。对于症状难以控制的功能性pNEN，建议积极行手术治疗；对于中低级别无功能性pNET，若肿瘤最大径较小（通常＜2 cm），可进行密切随访，否则仍推荐行手术治疗；对于pNEC，推荐采用胰腺癌的相关标准进行手术。手术方案方面，目前仅推荐对胰岛素瘤行肿瘤局部切除或剜除术；对于其他类型的肿瘤，常推荐行规则性胰腺切除并行区域淋巴结清扫。手术技术方面，经验丰富的医师可优先选择腹腔镜等微创技术。对于中低级别的局部进展期pNET，推荐行局部扩大切除术；对于中低级别且合并肝转移灶的pNET，可根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或行有效的减瘤术（减瘤比例应至少＞70%），但不推荐单独行转移灶切除术。对于局部进展和转移性的高级别pNET和pNEC，通常仅在预防或治疗肿瘤相关并发症时行姑息手术。对于术后需长期使用生长抑素类似物的患者，推荐同期行胆囊切除术。遗传相关性pNEN的最佳手术人群、方式及时机尚无定论，手术策略的制定需综合考虑患者的发病年龄、肿瘤复发风险、药物治疗对激素症状的控制效果等，以平衡治疗效果和术后生活质量。

5    术后辅助治疗

多数pNET的生物学行为相对惰性；但亦有部分研究结果表明，pNET术后的总体复发转移发生率可高达13.7%～36.2%。目前认为，较高的肿瘤负荷、较高的肿瘤分期或分级（特别是较高的Ki-67指数）、合并淋巴结转移及血管侵犯等，均是患者术后复发和不良预后的危险因素。因此，对特定患者制定术后辅助治疗决策时，应充分评估其是否存在上述危险因素，并综合判断辅助治疗的必要性。

        目前虽无统一的术后辅助治疗标准或方案，但鉴于单独的根治性切除无法在高级别pNET和pNEC患者中获得满意的疗效，故原则上仍推荐此类患者接受术后辅助治疗。对于pNEC患者，目前多推荐采用卡铂或顺铂联合依托泊苷（EP/EC）方案进行辅助治疗。对于G3级pNET患者，目前虽无推荐的化疗方案，但可经验性地采用卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案进行治疗（2B，Ⅰ级推荐）。根治性手术对G1、G2级pNET的治疗效果通常较好，目前不常规推荐此类患者接受术后辅助治疗，但仍需进一步的临床验证。对于行姑息手术或减瘤手术的pNEN患者，应按局部不可切除和（或）远处转移患者的治疗策略进行全身和局部治疗。

        综上所述，目前尚无统一的pNEN术后辅助治疗标准或方案。对于肿瘤分化较差、分期较晚、肿瘤负荷较高的患者，原则上仍推荐行术后辅助治疗；对于肿瘤分化较好的患者，术后辅助治疗的必要性仍有待进一步研究。

6    局部不可切除和转移性pNEN的综合治疗

局部不可切除和转移性pNEN患者的治疗目标包括控制肿瘤激素分泌的治疗和抗肿瘤生长治疗两方面。具体方案需在全面考虑患者的一般情况、器官功能状态、疾病进展速度、是否存在功能性症状、肿瘤负荷、肿瘤分级与分级、肿瘤标记物水平、影像学检查特点（如SRI等）、转移灶治疗可及性等问题后，由多学科共同参与制定。

6.1    生物治疗    pNEN的生物治疗主要包括生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）和干扰素-α。

        推荐将SSA作为控制功能性pNEN激素相关症状的一线治疗方案，但需警惕其可能抑制胰高血糖素分泌，进而加重部分胰岛素瘤患者低血糖症状的风险。SSA在抗肿瘤增殖方面亦具有一定疗效，并可延长部分患者的无病生存期；其中，长效生长抑素类似物在胃肠胰神经内分泌瘤中的有效性证据更加充分。由于患者对SSA的耐受度通常较好，故对于G1级和增殖指数较低的G2级pNET（通常要求Ki-67＜10%），若患者无症状、肿瘤负荷较低、进展缓慢、SRI阳性，可将SSA作为抗肿瘤增殖的一线治疗方案（1A，Ⅰ级推荐）。对于G3级pNET和pNEC，目前不推荐选择SSA进行抗肿瘤增殖治疗（3，专家不推荐）。

        干扰素-α主要用于控制功能性pNEN引起的激素相关症状，且通常作为二线方案联合用于SSA治疗失败或SRI阴性的患者，其抗肿瘤增殖作用尚不确切。

6.2    系统化疗    对于肿瘤分级较高、肿瘤负荷较大或疾病进展较快的局部进展期、转移性pNEN患者，优先推荐进行系统化疗。

        对于G1、G2级pNET，推荐使用替莫唑胺单药或联合方案治疗，并优先推荐CAPTEM方案（2A，Ⅰ级推荐）；亦可尝试以链脲霉素为基础的联合化疗方案（2A，Ⅱ级推荐）。对于G3级pNET，可尝试以替莫唑胺为基础的联合化疗方案。此外，CAPTEM方案治疗Ki-67指数处于10%～40%的患者的效果最佳，故优先推荐应用于此类人群。对于pNEC患者，可选择以铂类为基础的联合化疗方案，如EP/EC方案，且该方案可能在Ki-67≥55%的患者中的有效率更高；铂类联合伊立替康对晚期pNEC也有较好的疗效。

        目前尚无公认的二线化疗方案。对于一线治疗方案失败或不耐受的pNEN患者，可尝试以奥沙利铂（如XELOX、FOLFOX）、伊立替康（如FOLFIRI）或替莫唑胺为基础的联合化疗方案。

6.3    靶向治疗    pNET的靶向治疗主要包括依维莫司（mTOR抑制剂）、舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制剂）和索凡替尼（酪氨酸激酶抑制剂）。依维莫司适用于中、低级别的进展期pNET患者，其在抑制肿瘤生长、延长患者中位无进展生存期方面具有明确价值（1A，Ⅰ级推荐）。但依维莫司联合SSA可能无法进一步改善患者的远期预后，且其在化疗、肽受体放射性同位素治疗（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT）等失败的患者中可能引起更高的严重不良反应发生率。舒尼替尼通常适用于分化较好的进展期pNET患者，其能抑制肿瘤生长并延长患者的无进展生存期（1A，Ⅰ级推荐）。但对于亚洲人群，标准剂量（37.5 mg/d）的舒尼替尼常引起较严重的不良反应，而适当降低药物剂量（25 mg/d）并不影响舒尼替尼的临床有效性。索凡替尼同样适用于分化较好的进展期pNET，其能延长患者的无病生存期，有望成为进展期pNET患者新的治疗选择（1A，Ⅰ级推荐）。

        其他靶向治疗药物，如仑伐替尼等，亦在中、低级别的进展期pNET患者中表现出一定疗效。

6.4    PRRT    PRRT多用于中、低级别且SRI检查阳性的进展期pNET患者。虽然目前缺乏针对pNET的前瞻性随机对照研究，但多数回顾性研究结果仍提示PRRT在进展期pNET中可能具有较好的疗效，且前瞻性研究结果提示其能延长中肠来源神经内分泌瘤患者的无进展生存期。

     放射性核素90Y和177Lu常用于标记SSA，联合90Y和177Lu的疗法可能在延长患者生存期方面更具优势，而经肝动脉给药可能改善PRRT对肝脏转移灶的治疗效果。此外，PRRT联合化疗亦是改善疗效的潜在方法之一，且该方法在18F-FDG高摄取的pNET中可能有更高的有效率。

        总体而言，PRRT可改善部分进展期神经内分泌瘤患者的预后，是一种有效的治疗方法，也是目前研究的前沿热点。

6.5    症状控制治疗    对于胰岛素瘤患者，可通过少食多餐、静脉滴注葡萄糖等方式维持血糖水平；亦可通过使用二氮嗪（氯甲苯噻嗪）控制胰岛素的分泌（2A，Ⅱ级推荐）。SSA可缓解部分胰岛素瘤患者的低血糖症状，其效果可能与肿瘤中相关受体（如SSTR2、SSTR5）的表达丰度、是否合并肝转移有关。但对于部分胰岛素瘤患者，SSA对升糖激素（如胰高血糖素等）分泌的抑制作用可能强于胰岛素，进而加重患者的低血糖症状，故推荐在严密观察下首先尝试短效SSA进行症状控制治疗。此外，依维莫司可导致血糖升高，故对转移性胰岛素瘤引起的低血糖症状也有一定的控制作用。对于胃泌素瘤患者，推荐将PPI作为抑制胃酸过度分泌的首选药物。但长期使用PPI可能导致维生素B12、镁、铁吸收障碍，并可能增加骨折风险。部分胃泌素瘤患者的胃酸分泌可能难以在术后立即减少，故应避免术后突然停用PPI。

        对于其他RFT患者，SSA常能较好地控制激素相关症状。对于SSA疗效不佳的功能性pNET患者，可尝试INF-α±SSA方案。对于表现为库欣综合征的RFT患者，推荐使用肾上腺皮质激素合成酶抑制剂或糖皮质激素受体拮抗剂；若药物治疗效果不佳，则可考虑行肾上腺切除手术。

6.6    肝转移瘤的局部治疗    肝脏是最常发生pNEN远处转移的器官。肝转移瘤的局部治疗是手术治疗、药物治疗的重要补充手段。对于不能耐受手术治疗的患者，若肝脏转移瘤负荷较小、肿瘤级别较低或为功能性pNEN，推荐积极进行肝转移瘤的局部治疗。对于高级别pNET、pNEC、肝转移瘤负荷较大的患者，局部治疗的时机及效果尚存争议，但积极治疗仍可能改善此类患者的预后。

        肝转移瘤的局部治疗方案主要包括经动脉途径治疗和消融治疗。经动脉途径治疗主要包括肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞和肝动脉放射性微球栓塞，目前研究结果提示三种治疗方式的效果差异无统计学意义。对于功能性pNEN，推荐在肝动脉栓塞或肝动脉化疗栓塞治疗前后应用短效SSA控制功能性肿瘤激素相关症状；对于肝转移瘤负荷较大（≥75%）的患者，通常推荐分期进行介入治疗，且需警惕肿瘤溶解综合征的发生。肝动脉化疗栓塞治疗后，肝转移瘤的影像学缓解率为33%～80%，患者的症状缓解率为60%～95%，患者治疗后的无症状生存期为18～24个月，5年生存率为50%～65%；肝动脉栓塞的治疗效果与之近似。消融治疗以射频消融和微波消融应用最广。通常推荐肝转移灶最大径＜5 cm（＜3 cm则更佳）、转移灶数目≤5个的pNET患者在进行全身治疗的同时接受消融治疗。消融治疗亦可获得较高的症状缓解率，症状缓解持续时间为14～27个月，治疗后患者的5年生存率为57%～80%。

        pNET患者接受肝移植治疗后的5年生存率为33%～60%，但多数患者仍会复发，故不推荐将肝移植作为常规治疗手段。特殊情况下，可参考Milan标准及ENETS相关推荐，对于年轻（通常≤55岁）、中低级别pNET（通常Ki-67≤10%）、原发灶已行根治性手术治疗、肝脏转移灶瘤负荷＜50%（有激素症状者为＜75%）、无肝外转移、近6个月病情稳定的患者，可考虑行肝移植手术。

        综上所述，进展期pNEN患者的综合治疗手段多样，在选择时应充分评估患者的一般情况和肿瘤特点。SSA能够较好地控制多数功能性pNEN的激素分泌功能，常被作为症状控制治疗的一线方案；在抗肿瘤增殖方面，SSA适用于分化较好、进展缓慢、肿瘤负荷较低、SRI阳性的患者，且因其具有较好的耐受性，故可优先使用。系统化疗适用于肿瘤进展较快的pNEN患者，通常选择以替莫唑胺或铂类为基础的联合化疗方案，前者主要用于G2、G3级pNET的治疗，后者多用于pNEC的治疗。靶向治疗常用于分化较好的进展期pNET患者，其在抑制肿瘤生长、延长患者无进展生存期方面具有较确切的效果，但在使用中应注意剂量调整，以避免严重不良反应的发生。PRRT适用于中低级别且SRI阳性的进展期神经内分泌瘤患者，其在pNET中的疗效尚缺乏前瞻性研究验证，但多数回顾性研究均肯定了其有效性。针对肝转移瘤的局部治疗是手术及药物治疗的重要补充手段，推荐对合并肝转移的中低级别或功能性pNEN积极进行转移瘤的局部治疗，但不推荐将肝移植作为常规治疗方法。总体而言，进展期pNEN综合治疗手段的先后顺序尚无统一标准，不同治疗手段间的优劣性亦缺乏对比研究，临床选择时应结合患者一般情况、治疗耐受性、肿瘤的分期及病理学特点等因素进行整体考量。

7    预后与随访

pNEN患者的预后与肿瘤的分类、分级、分期密切相关。pNET患者的5年总体生存率约为54%，局限性、局部进展性、转移性pNET的5年相对生存率分别为93%，77%和27%，而pNEC患者的生存期通常＜1年。局限性pNEN患者的中位生存时间约为19年，转移性pNEN约为20个月，而转移性pNEC则仅为8～12个月。手术治疗能改善患者预后，无功能性pNET患者的术后5年生存率为65%～86%；功能性pNET中，胰岛素瘤的外科治愈率可达93%，局限性胃泌素瘤患者的10年生存率亦在90%以上。

        所有pNEN均具有恶性潜能，故均应进行规律随访，甚至终身随访。患者的随访计划需结合肿瘤特点、既往治疗方案（如是否接受根治性手术治疗）等因素综合制定。接受长期系统治疗患者的随访间隔应适当缩短，若随访间期出现症状则应随时复诊。随访内容主要包括CgA、NSE等血清标记物检查，超声、CT、MRI等常规影像学检查，以及SRI/68Ga-SSA、18F-FDG PET-CT等特殊影像学检查；对于功能性pNEN，还应监测相应的生化指标（如血糖等）及激素水平（如胰岛素、胃泌素等）。对疑诊或表现为MEN1的患者，需定期对甲状旁腺、垂体、胸腺、肾上腺进行相关激素及影像学的评估。

        对于接受根治性手术治疗的pNET患者，术后应每6～12个月随访1次，并行血清学及常规影像学检查；对胰岛素瘤等恶性程度较低的肿瘤，可适当延长随访间隔至12～24个月。对未行手术治疗的低危pNET患者，第1年应每3个月随访1次，并行常规血清学及影像学检查；若患者病情稳定，之后3年应每6个月随访1次，直至每12个月随访1次。对于接受姑息或减瘤手术，以及未接受手术治疗的局部进展期和转移性pNET患者，应每3～6个月随访1次，除行常规血清学及影像学检查外，还可视患者病情变化适时行SRI等特殊影像学检查。pNEC患者的随访间隔和计划应按照胰腺癌的相关要求进行，并适时进行18F-FDG PET-CT等特殊影像学检查。

        综上所述，推荐对所有pNEN患者进行长期、规律的随访。对于未接受手术治疗的低危pNET患者，随访的目的主要是监测原发肿瘤的进展及可能出现的肿瘤转移；对于接受根治性手术的患者，随访的目的主要是除外肿瘤原位复发和异时性肿瘤转移的发生；对于进展期和转移性pNEN患者，随访的目的主要在于评估疗效，并适时更换治疗方案。临床医师应根据患者类型、肿瘤特点及随访目的确定合适的随访时间和检查方式。通常建议常规行血液指标检查及常规超声检查，CT等常规影像学检查可每6～12个月复查1次，SRI等特殊影像学检查须参考患者初诊时的结果及临床，需要每12～24个月复查1次。

8    附录

本指南参考中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）的相关意见，对证据特征（附表1）及推荐等级（附表2）进行分类。如无特殊说明，则所列证据及推荐等级为“2A，Ⅰ级推荐”；为避免歧义，对部分推荐进行了额外说明。