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真实世界证据来源于真实世界研究的数据，反映真实医疗实践，是医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业共同关注的热点话题。真实世界证据可以用于支持药物研发和审评，也有助于推动临床诊疗进步。本文将从研究指导原则入手，介绍真实世界中德谷胰岛素如何践行糖尿病多维血糖管理。
靴子落地：国内真实世界研究指导原则出台
如果说临床试验是在一个经过严格挑选并精心设计的“理想国”中开展的，那么真实世界研究（RWS）可能更接近于我们的现实情况。RWS必须围绕相关科学问题，对来自真实世界数据（RWD）而开展的研究[1]。
所谓RWD是指研究数据来自真实医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况，RWE可用于药物价值的评估，包括临床价值、患者价值、经济和社会价值[1]。我国也逐渐认识到RWS在医疗实践和政策决策中的重要性，2019年，国家药品监督管理局药品评审中心发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，2020年国家药监局关于发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告》（2020年第1号）。（以下简称“通告”）[2]。
通告指出，RWS的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践；后者与前者最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用性临床试验（PCT）等[2]。RWS为基本药物和医保目录遴选提供建议，为行政资源分配提供科学依据，帮助科学合理地评估医疗行为的必要性及质量，为控制总额在内多种支付方式提供决策支持[3]。
当今的医学在追求诊疗个体化，诊疗的个体化，必须结合患者真实情况给予契合的诊疗方案。医生也要改变医学认知，从观察患者客观指标到兼顾主观感受（如糖尿病患者的满意度调查）[4]。2021美国糖尿病协会（ADA）的血糖目标指南设定了糖尿病血糖的个体化管理目标，血糖控制是通过糖化血红蛋白（HBA1c）测量和持续血糖监测进行评估（CGM）和自我血糖监测（SMBG）。在临床试验中，HBA1c用来标记改善血糖控制的获益[5]。基于大规模人群调查显示，糖尿病患者的HbA1c达标情况并不理想，欧洲的PANORAMA研究显示，服用了三种降糖药，仅仅一半病人的HbA1c≥7%，美国的NHANES研究显示，HbA1c≥7%的病人不足一半。中国的ORBIT研究中，HbA1c7%~9%的病人占44.9%，HbA1c≥9的病人达55.1%。一项电话调查的研究显示，1/3接受胰岛素治疗的患者胰岛素治疗依从性不佳，中间都有平均3天的漏针现象[6-9]。
多维糖尿病管理：
兼顾临床获益、患者感受和社会效益
ORBIT研究显示，起始基础胰岛素治疗6个月后，HbA1c＜7%的达标率未过半，分别为空腹血糖（FPG）＜7mmol/L达标率为42.5%，HbA1c＜7%的达标率为40.8%，基线时和起始基础胰岛素治疗6个月后低血糖发生率分别为1.61事件/人-年、2.07事件/人-年[8]。多项RWS结果显示，德谷胰岛素HbA1c控制更优，低血糖风险更低（图1）[10-18]。2019年版ADA/欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）共识推荐，要选择产生低血糖风险更低的基础胰岛素[19]。
图1.德谷胰岛素RWS：HbA1c控制更优，低血糖风险更低
T2DM患者起始德谷胰岛素治疗
TRUST研究是一项印度前瞻性、非干预性真实世界研究，在基线、治疗3个月、6个月和12个月收集患者数据，评估在临床实践下，使用德谷胰岛素治疗1年的安全性和有效性。HbA1c与基线值相比减少1.8%（P＜0.0001）。12个月治疗期，仅5%患者报告发生低血糖事件（8.5/100患者年），无严重低血糖事件发生（图2）[20]。
图2. TRUST研究结果，德谷胰岛素治疗显著改善HbA1c、FPG，不增加低血糖风险
CONFIRM研究是一项回顾性、非干预研究，评估起始基础胰岛素治疗6个月后，真实医疗实践中的有效性和安全性。与甘精胰岛素组相比，德谷胰岛素组HbA1c变化值显著降低（P=0.03），低血糖风险更低（P＜0.01）[21]。
T2DM患者由甘精胰岛素转为德谷胰岛素治疗：
EU-TREAT研究是一项欧洲多中心、回顾性真实世界研究，评估在临床实践中，患者由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗6和12个月的有效性和安全性，由甘精胰岛素U100转为德谷胰岛素亚组显示，HbA1c变化值均显著降低（P＜0.05），低血糖风险显著降低（P＜0.05）[22]。ReFLeCT研究是一项欧洲多中心、前瞻性真实世界研究，有59.1%的T2DM患者既往使用甘精胰岛素U100/U300。评估在临床实践中，患者由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗12个月的有效性和安全性，德谷胰岛素改善HbA1c、FPG更优，德谷胰岛素低血糖风险更低（图3）[23]。
图3. ReFLeCT研究结果，德谷胰岛素治疗显著改善HbA1c、FPG，显著减少低血糖风险
病人最关心的是TIR，
德谷胰岛素也有效
diaTribeLearn网站的在线调查得出结论，在糖尿病患者日常生活具有“重大影响”的提问中，TIR是第一位的影响因素[24]。TIR 指的是24小时内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间（通常用min表示），或者其所占的百分比。 2019年发布的TIR国际共识推荐1型及2型糖尿病患者的 TIR控制目标为＞70%，但应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动。新指南也采用了这个标准[25]。
2020年EASD会议上，公布了一项采用CGM进行血糖监测，引入TIR作为评估指标，比较德谷胰岛素和甘精胰岛素降糖疗效和低血糖风险的SWITCH PRO研究。结果显示，德谷胰岛素TIR显著优于甘精胰岛素（72.11% vs 70.68%），相当于每天血糖维持正常（3.9~10.0 mmol/L）的时间较甘精胰岛素多20.6分钟[26]; 另外，根据国际糖尿病先进技术与治疗大会（ATTD）共识的推荐[25]，TIR每增加10%，HbA1c减少0.5%，对糖尿病患者具有临床显著获益，德谷胰岛素治疗组的TIR有临床显著获益。
给药时间的自由度
德谷胰岛素可以在每天任何时间皮下注射给药，每日一次，最好在每天相同时间给药，如果遇到不可能在每天相同时间给药的情况，该药可灵活变动胰岛素给药时间。应确保相邻两次注射之间至少间隔8小时[27]。
病人的生活质量改善
一篇数据来自日本的RWS，系统评价了从当前胰岛素方案转为德谷胰岛素治疗的日本糖尿病病人，其中有11%的研究评估了病人生活质量。分析发现，在82%的生活质量报告中，患者自称生活质量改善[28]。
病人的满意度增加
一项欧洲多中心、前瞻性真实世界研究，评估在临床实践中，患者由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗12个月的有效性和安全性，结果显示，糖尿病患者（T1DM和T2DM）DTSQ总体治疗满意度显著增加[29]。
药物可及性：纳入国家医保目录
2019年8月20日，根据国家医疗保障局最新公告，德谷胰岛素注射液被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》[30]。
药物使用成本更低
中国2型糖尿病病人长期成本效果研究显示，与甘精胰岛素相比，病人终身治疗后，德谷胰岛素医疗总成本节省10865元，使用德谷胰岛素的患者临床产出增加了1.13质量调整寿命年（QALYs）[31]。
理想的胰岛素治疗与人体胰岛素的分泌模式相近，不引起低血糖。长效胰岛素具有药物活性稳定，在人体内无浓度峰，作用时间超过24h及可减少日常血糖波动的特点。作为长效胰岛素，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素降糖作用更加稳定，低血糖发生风险相对较低；无论德谷胰岛素距离上一次的给药时间长短，再次给药时，仍能发挥降血糖作用且安全性不受影响，给药时间灵活，可提高患者的依从性，治疗满意度较高[32]。
总结
真实世界证据（RWE）应用广泛，渗透整个医疗行业，与利益相关方关系密切，为医学认知、药品研发、药品评价、医疗及医保决策提供真实临床实践证据。持续探索RWE，践行糖尿病多维血糖管理理念，新型基础胰岛素类似物—德谷胰岛素，助力多维血糖管理，满足众多临床需求。
参考文献
[1] 孙鑫,等.中国循证医学杂志.2017;17（2）:0-4.
[2] 国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告（2020年第1号）（nmpa.gov.cn）
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*本文由深圳大学总医院李强教授审校.
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