陈港-中山大学肿瘤防治中心 撰稿

引言

肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，其治疗一直是医学领域的研究热点。实体肿瘤在肿瘤疾病中占据了相当大的比例，传统的治疗手段，如手术、化疗和放疗，在面对一些晚期或恶性程度高的实体肿瘤时，往往存在局限性。手术难以完全切除肿瘤，化疗和放疗则在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织造成严重损伤，且容易引发肿瘤细胞的耐药性。因此，探索新的、更有效的实体肿瘤治疗策略迫在眉睫。

分化诱导治疗作为一种新兴的肿瘤治疗理念，为实体肿瘤的治疗带来了新的希望。它的核心思想是通过诱导肿瘤细胞向正常或接近正常的细胞分化，降低肿瘤细胞的恶性程度，使其失去无限增殖和转移的能力，从而达到治疗肿瘤的目的。这一治疗策略与传统的以杀伤肿瘤细胞为目的的治疗方法不同，它更注重对肿瘤细胞生物学行为的调控，具有独特的优势和潜力。近年来，随着对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，以及分子生物学、细胞生物学等相关学科技术的飞速发展，实体肿瘤分化诱导治疗取得了一系列令人瞩目的进展。

实体肿瘤分化诱导的理论基础

肿瘤细胞的分化异常

肿瘤细胞的一个显著特征是分化异常。在正常的细胞发育过程中，细胞会经历一系列有序的分化阶段，从干细胞逐渐发育为具有特定功能的成熟细胞。这一过程受到严格的基因调控，涉及众多信号通路的精确协调。然而，肿瘤细胞在发生发展过程中，这些调控机制出现紊乱，导致细胞分化受阻，停留在未成熟或低分化状态。这些低分化的肿瘤细胞往往具有高增殖活性、侵袭性和转移能力，使得肿瘤病情难以控制。例如，在鼻咽癌中，95% 表现为未分化癌，其恶性程度高，解剖部位深邃，治疗难度大。研究发现，鼻咽癌的低分化与特定基因的沉默密切相关，这一基因的异常沉默阻碍了肿瘤细胞向正常方向分化，进而促进了肿瘤的发展。

分化诱导治疗的概念与机制

分化诱导治疗正是基于肿瘤细胞分化异常这一特性而提出的治疗策略。其机制主要涉及多个方面。首先，从基因调控层面来看，诱导剂可以作用于肿瘤细胞的基因表达调控网络，重新激活那些在肿瘤发生过程中沉默的与细胞分化相关的基因，同时抑制那些促进肿瘤细胞增殖和维持其恶性表型的基因表达。例如，通过抑制某些阻碍基因表达的机制，可引起鼻咽癌细胞分化，从而抑制肿瘤细胞生长。其次，在信号通路方面，许多参与细胞正常分化的信号通路在肿瘤细胞中被异常激活或抑制。分化诱导剂能够纠正这些异常的信号通路，使其恢复到正常的分化调节状态。如一些信号通路的激活可以促使肿瘤细胞启动分化程序，逐渐失去肿瘤细胞的特征，获得正常细胞的形态和功能。此外，肿瘤微环境对肿瘤细胞的分化和恶性行为也有着重要影响。分化诱导治疗可能通过改变肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子等成分，营造一个有利于肿瘤细胞分化的微环境，间接促进肿瘤细胞的分化。

实体肿瘤分化诱导的关键机制研究进展

基因调控与转录因子的作用

基因调控在实体肿瘤分化诱导中起着核心作用。近年来的研究发现，多种转录因子在这一过程中扮演着关键角色。例如，肝细胞核因子（HNFs）是一组对肝细胞发育和功能维持起关键作用的转录因子。谢渭芬团队的研究表明，HNF4α 和 HNF1α 均可诱导肝癌细胞向肝细胞分化。他们提出的 “转录因子诱导分化理论” 为肝癌的分化诱导治疗提供了新的理论依据。在这一理论中，通过提高 HNFs 的表达水平，可以激活一系列与肝细胞分化相关的基因，促使肝癌细胞逐渐向正常肝细胞的方向分化，改变其恶性生物学行为。进一步的研究还发现，这些转录因子与其他基因调控元件之间存在复杂的相互作用网络。它们不仅可以直接结合到目标基因的启动子区域，调控基因的转录起始，还可以通过与其他转录因子或辅助调节蛋白形成复合物，间接影响基因的表达。这种复杂的基因调控网络为分化诱导治疗提供了多个潜在的干预靶点，但同时也增加了研究和调控的难度。

信号通路的调控

多条信号通路参与了实体肿瘤的分化诱导过程，其中一些信号通路的异常与肿瘤细胞的分化受阻密切相关。以 Wnt/β -catenin 信号通路为例，在正常细胞中，该信号通路在细胞分化、增殖和胚胎发育等过程中发挥着重要作用。然而，在许多实体肿瘤中，Wnt/β -catenin 信号通路被过度激活，导致肿瘤细胞增殖失控，同时抑制了细胞的分化。研究表明，通过使用特定的抑制剂阻断该信号通路的过度激活，可以促使肿瘤细胞重新进入分化程序。此外，Notch 信号通路在肿瘤细胞的分化调控中也具有重要作用。Notch 信号通路的激活状态会影响肿瘤细胞的命运，适当调控 Notch 信号通路可以诱导肿瘤细胞向特定方向分化。例如，在一些神经胶质瘤的研究中发现，调节 Notch 信号通路可以促使肿瘤细胞向神经元或神经胶质细胞方向分化，降低肿瘤细胞的恶性程度。这些信号通路之间并非孤立存在，它们相互交织，形成复杂的信号调控网络。一个信号通路的变化可能会影响其他信号通路的活性，从而对肿瘤细胞的分化诱导产生综合影响。

表观遗传修饰的影响

表观遗传修饰是指在不改变 DNA 序列的情况下，对基因表达进行调控的机制，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控等。在实体肿瘤的分化诱导过程中，表观遗传修饰发挥着重要作用。DNA 甲基化是一种常见的表观遗传修饰方式，在肿瘤细胞中，一些与分化相关的基因启动子区域往往会发生高甲基化，导致这些基因沉默，细胞分化受阻。通过使用 DNA 甲基转移酶抑制剂，可以降低基因启动子区域的甲基化水平，重新激活这些分化相关基因的表达，促进肿瘤细胞分化。例如，在乳腺癌的研究中发现，某些基因的高甲基化状态与肿瘤细胞的低分化表型相关，使用甲基化抑制剂处理后，肿瘤细胞出现了向正常乳腺上皮细胞分化的趋势。组蛋白修饰同样对基因表达和肿瘤细胞分化有着重要影响。组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰方式可以改变染色质的结构，影响转录因子与 DNA 的结合能力，从而调控基因表达。一些研究表明，通过调节组蛋白修饰酶的活性，可以改变肿瘤细胞中与分化相关基因的表达状态，诱导肿瘤细胞分化。非编码 RNA，如微小 RNA（miRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA），也参与了实体肿瘤分化诱导的调控。miRNA 可以通过与靶 mRNA 的互补配对，抑制 mRNA 的翻译或促使其降解，从而调控基因表达。一些 miRNA 在肿瘤细胞中的表达异常，影响了细胞的分化过程。通过调节这些 miRNA 的表达水平，可以恢复肿瘤细胞的分化能力。例如，某些 miRNA 可以靶向调控与肿瘤细胞增殖和分化相关的信号通路分子，通过上调或下调这些 miRNA 的表达，可以改变肿瘤细胞的生物学行为，诱导其分化。

实体肿瘤分化诱导剂的研究进展

维甲酸类及其衍生物

维甲酸类药物是最早应用于肿瘤分化诱导治疗的药物之一，其中全反式维甲酸（ATRA）在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中取得了巨大成功，成为肿瘤分化诱导治疗的经典范例。在实体肿瘤领域，维甲酸类及其衍生物也受到了广泛关注。研究表明，维甲酸类药物可以通过与维甲酸受体（RAR）结合，调控一系列与细胞分化、增殖和凋亡相关的基因表达，从而诱导肿瘤细胞分化。例如，在头颈部鳞状细胞癌的研究中发现，维甲酸类药物能够抑制肿瘤细胞的增殖，促进其向正常鳞状上皮细胞分化。此外，维甲酸类衍生物也展现出了潜在的治疗价值。陈飞虎教授课题组研发的类维甲酸衍生物，具有诱导血液系统肿瘤细胞和实体肿瘤细胞产生分化的作用，目前正在按照化学药品 1.1 类新药申报的要求进行临床前研究。这类衍生物在保留维甲酸类药物诱导分化活性的同时，可能具有更好的药代动力学特性和更低的毒副作用，为实体肿瘤的分化诱导治疗提供了新的选择。

其他小分子诱导剂

除了维甲酸类及其衍生物外，近年来还发现了许多其他具有分化诱导活性的小分子化合物。例如，一些天然产物及其衍生物显示出对实体肿瘤细胞的分化诱导作用。姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种天然多酚类化合物，研究发现它可以通过调控多种信号通路，诱导肝癌细胞、乳腺癌细胞等向正常细胞方向分化。姜黄素能够抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞周期阻滞和凋亡，同时上调一些与细胞分化相关的基因和蛋白表达。另一种天然产物槲皮素，也被报道具有诱导肿瘤细胞分化的能力。槲皮素可以通过影响肿瘤细胞内的氧化还原状态，调节相关信号通路，促使肿瘤细胞发生分化。此外，一些人工合成的小分子化合物也在实体肿瘤分化诱导研究中崭露头角。这些小分子化合物往往通过作用于特定的分子靶点，影响肿瘤细胞的基因表达和信号转导，从而诱导细胞分化。它们具有结构明确、作用机制相对清晰、易于合成和修饰等优点，为开发新型实体肿瘤分化诱导剂提供了广阔的空间。

转录因子及基因治疗相关诱导策略

如前文所述，转录因子在实体肿瘤分化诱导中起着关键作用，基于转录因子的诱导策略也成为研究热点。谢渭芬团队提出的转录因子诱导分化理论，通过导入或上调特定的转录因子，如 HNF4α 和 HNF1α，成功诱导肝癌细胞向肝细胞分化。在临床研究中，HNF4α 治疗晚期肝癌显示出良好的安全性，且能显著抑制肝脏肿瘤和转移瘤生长，开创了诱导分化治疗人体恶性实体瘤的先河。这种基于转录因子的治疗策略具有较高的特异性和针对性，能够直接作用于肿瘤细胞分化的关键调控环节。此外，基因治疗技术的发展也为实体肿瘤分化诱导提供了新的手段。通过基因载体将与分化相关的基因导入肿瘤细胞，或者利用 RNA 干扰技术抑制肿瘤细胞中异常表达的基因，有望实现对肿瘤细胞分化的精准调控。例如，利用腺病毒载体将某些肿瘤抑制基因导入肿瘤细胞，可以恢复肿瘤细胞的正常分化程序。然而，基因治疗在实际应用中还面临着一些挑战，如基因载体的安全性、转染效率以及长期稳定性等问题，需要进一步深入研究和解决。

实体肿瘤分化诱导治疗的临床应用现状

成功案例与初步成果

在实体肿瘤分化诱导治疗的临床应用方面，已经取得了一些令人鼓舞的成功案例和初步成果。以肝癌为例，谢渭芬教授领衔的课题组开展的 HNF4α 治疗晚期肝癌的临床研究，为肝癌的治疗带来了新的希望。研究结果显示，HNF4α 具有良好的安全性，能够显著抑制晚期肝癌患者肝脏肿瘤和转移瘤的生长，为晚期肝癌患者提供了一种全新的治疗选择。在鼻咽癌的研究中，我国科学家通过比较鼻咽癌患者低分化癌组织和高分化正常组织之间的基因表达差异，找到阻碍相关基因表达的机制，利用分化诱导剂抑制对该基因的调控，引起鼻咽癌细胞分化，从而抑制肿瘤细胞生长，为鼻咽癌的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。此外，在一些其他实体肿瘤，如乳腺癌、胃癌等的研究中，也发现了一些具有分化诱导作用的药物或治疗方法，虽然尚未广泛应用于临床，但已在临床试验中显示出一定的疗效和潜力。

面临的挑战与限制

尽管实体肿瘤分化诱导治疗取得了一定的进展，但在临床应用过程中仍面临诸多挑战和限制。首先，肿瘤细胞的异质性是一个重要问题。不同患者的肿瘤细胞，甚至同一肿瘤组织内的不同细胞，其生物学特性和对分化诱导剂的反应可能存在很大差异，这使得分化诱导治疗的效果难以预测和统一。其次，分化诱导剂的疗效和安全性需要进一步优化。目前大多数分化诱导剂在临床应用中存在疗效不够显著、需要较高剂量才能发挥作用，而高剂量又往往伴随着严重的毒副作用等问题。此外，肿瘤微环境的复杂性也给分化诱导治疗带来了困难。肿瘤微环境中的多种细胞成分、细胞外基质以及各种细胞因子和生长因子相互作用，形成了一个不利于肿瘤细胞分化的环境，如何克服肿瘤微环境的影响，提高分化诱导治疗的效果，是亟待解决的问题。同时，分化诱导治疗与传统治疗手段，如手术、化疗、放疗等的联合应用策略也需要进一步探索和优化，以实现最佳的治疗效果。

结论与展望

研究总结

实体肿瘤分化诱导治疗作为一种具有创新性和潜力的肿瘤治疗策略，近年来在理论基础、关键机制、诱导剂研发以及临床应用等方面都取得了显著进展。从肿瘤细胞的分化异常机制的深入研究，到基因调控、信号通路和表观遗传修饰等关键机制的逐步阐明，为分化诱导治疗提供了坚实的理论依据。在诱导剂研发方面，维甲酸类及其衍生物、其他小分子诱导剂以及基于转录因子和基因治疗的诱导策略等不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。在临床应用中，虽然面临诸多挑战，但已经在肝癌、鼻咽癌等部分实体肿瘤中取得了初步成功，展现出了分化诱导治疗的可行性和潜力。

未来研究方向与期望

展望未来，实体肿瘤分化诱导治疗领域仍有许多重要的研究方向值得深入探索。在基础研究方面，需要进一步深入研究肿瘤细胞分化异常的分子机制，特别是不同类型实体肿瘤中独特的分化调控机制，以寻找更多、更有效的治疗靶点。同时，深入研究肿瘤微环境与肿瘤细胞分化之间的相互作用关系，开发能够改善肿瘤微环境、促进肿瘤细胞分化的新方法和新策略。在诱导剂研发方面，继续寻找和开发具有更高疗效、更低毒副作用的新型分化诱导剂，尤其是针对不同肿瘤类型的特异性诱导剂。同时，优化现有诱导剂的剂型和给药方式，提高其生物利用度和靶向性。在临床应用方面，加强多中心、大规模的临床试验，进一步验证分化诱导治疗的安全性和有效性。探索分化诱导治疗与其他治疗手段，如免疫治疗、靶向治疗等的联合应用模式，制定更加个体化、综合化的治疗方案，以提高实体肿瘤的整体治疗水平。相信随着研究的不断深入和技术的不断进步，实体肿瘤分化诱导治疗将为肿瘤患者带来更多的希望，在肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。

参考文献

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