1月7日，中国医学论坛报社融媒体平台播出的“2018中国医学年度网络盛典——心血管病预防专场”连线了中国人民解放军总医院叶平教授，对2018年血脂领域进行了回顾和总结，叶平教授重点讨论了三个主题：美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）胆固醇管理指南（简称“AHA指南”）的意义、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂系列研究以及降低心血管剩留风险的进展。

叶平教授

热点： AHA指南

是重要借鉴，但我们也有自己的坚持

总体上，AHA指南强调了胆固醇理论，提出了更为务实的降脂治疗策略。与2013年“唯他汀”的AHA指南不同，新版指南对非他汀类药物也进行了相应推荐，并强调了个体化治疗。

AHA指南并未设立新的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标值，而是把启用非他汀类药物干预的阈值作为一个重要切点，特别是对于一些高危患者。如果患者具有多重心血管疾病风险因素，使用最大耐受剂量他汀后LDL-C仍≥100 mg/dl，需要启用非他汀类药物；高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，如果经高强度他汀治疗后，LDL-C仍≥70 mg/dl，建议加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布以及新型PCSK9抑制剂。

AHA指南对于我国未来的降胆固醇治疗防治ASCVD策略有重要借鉴之处。首先，要强调健康生活方式及对血脂异常患者治疗性生活方式干预的重要性。其次，要强调个体化的治疗策略。新版AHA指南的个体化治疗策略根据不同危险分层而制定。在一级预防中，不同的危险分层有不同的干预策略；在二级预防中，指南将ASCVD患者又分为极高危ASCVD和非极高危ASCVD，也给出了不同的干预策略，极高危ASCVD患者强调将LDL-C降得更低一些。第三，AHA指南强调要在治疗4~12周进行血脂复查及安全性监测。最后，AHA指南仍坚持了LDL-C水平“低一些更好”的原则。

在借鉴AHA指南同时，我们仍然有自己的坚持之处，就是应遵循中国血脂指南，根据我国的ASCVD危险分层方案确定患者的风险程度；同时基于不同种族特点尤其是降脂药物安全性的考虑，仍然推荐中等强度他汀和非他汀类药物联合使用，提高中国人群的降脂药物使用率以及高危和极高危患者的LDL-C达标率。遵照胆固醇理论，无论使用何种降脂药，我们关注的是LDL-C的降低幅度和达到的绝对水平，这是目前在ASCVD防治中看得见、摸得着的治疗策略。

亮点： PCSK9抑制剂 

一系列研究结果夯实PCSK9抑制剂的疗效和安全性

PCSK9抑制剂是血脂领域的关注热点，具有重要临床应用前景。2018年血脂领域非常重要的亮点之一就是PCSK9抑制剂研究结果的公布，包括ODYSSEY OUTCOMES研究以及FOURIER研究各种亚组分析结果，让我们看到对于极高危ASCVD患者，PCSK9抑制剂能够通过显著降低LDL-C带来心血管终点事件的减少，并具有良好的安全性，使我们在降低胆固醇方面有了更多的武器。他汀仍是目前最重要的抗动脉粥样硬化基石药物，在他汀治疗基础上，对于LDL-C不达标的患者特别是极高危患者，可以联合非他汀类药物包括胆固醇吸收抑制剂依折麦布和PCSK9抑制剂，使LDL-C达标。

FOURIER研究：他汀基础上依洛尤单抗降低LDL-C达59%，终点事件降低15%

纳入近28000例ASCVD极高危患者，在优化他汀治疗基础上加用依洛尤单抗（evolocumab）治疗使LDL-C水平92 mg/dl降至 30 mg/dl，降幅达59%；与安慰剂相比，主要终点事件显著降低了15%。研究证实，首个PCSK9抑制剂在降低心血管主要终点事件方面具有良好的临床获益，同时安全性良好[2017年ACC年会]。

OSLER开放标签延展研究：证实依洛尤单抗的长期疗效和安全性

5年观察结果显示，在一直使用依洛尤单抗治疗的患者中，依洛尤单抗的LDL-C降幅一直维持在接近60%，整个观察期中认知功能异常的发生率非常低，同时未增加新发糖尿病风险（2018年AHA年会）。

EBBINGHAUS研究：依洛尤单抗联用他汀并未导致受试者出现记忆丧失或其他认知问题

3000多例高危ASCVD患者使用依洛尤单抗治疗，虽然LDL-C水平明显降低，但认知功能评分与安慰剂组无明显差异，进一步增强了临床使用PCSK9抑制剂的信心[JACC 2016 67(13,Suppl 5):1868]。

ODYSSEY OUTCOMES研究：PCSK9抑制剂降低LDL-C改善预后且具有安全性的又一证据

纳入18000多例高强度他汀治疗后LDL-C仍不能低于70 mg/dl的急性冠脉综合征（ACS）患者，加用alirocumab，与安慰剂组相比，LDL-C进一步降低54%，主要终点事件减少15%，关键的次要终点事件减少20%，同样显示安全性良好（2018年ACC年会）。

FOURIER研究一系列亚组分析

对于近期ACS、发生过两次以上心肌梗死、多支血管病变合并外周动脉疾病（PAD）的患者，其冠状动脉病变严重、未来心血管事件再发风险更高，这些患者给予依洛尤单抗后心血管事件未合并这些风险因素的患者，心血管事件风险减少更多，反映心血管绝对获益的需治疗人数（NNT）也显著减少[Circulation 2018;137(4):338-350]。

对于ASCVD合并代谢综合征的患者，与无代谢综合征患者相比，心血管终点事件风险增加，给予依洛尤单抗治疗后，主要终点事件和次要终点事件都显著降低；同时依洛尤单抗不增加糖尿病风险，不改变空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，安全性和耐受性良好[2018年欧洲心脏病学会（ESC）年会]。

突破： Lp（a）、甘油三酯 

进一步降低心血管剩留风险的希望性

除降低LDL-C减少心血管事件外，在针对心血管剩留风险研究方面，人们有很多期待。

FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究均发现，PCSK9抑制剂可以显著降低循环脂蛋白（a）[Lp（a）]，使沉寂多年的Lp（a）重入研究者视野。一项荟萃分析纳入27项随机对照临床研究，分析显示，PCSK9抑制剂在降低Lp(a)方面有显著效果，其在降低LDL-C同时使Lp（a）的降低是否带来了更多心血管获益令人非常关注（Am J Cardiovasc Drugs 2018. doi: 10.1007/s40256-018-0303-2）。 

另一项Ⅱb期研究显示，一种反义寡核苷酸可以显著降低Lp(a)达70%~80%。该药物即将开展临床Ⅲ期终点事件研究，结果令人期待。

甘油三酯也是降低心血管病剩留风险的一个重要血脂干预靶点。REDUCE-IT研究显示，在心血管高危和极高危并有高甘油三酯水平的患者中，他汀治疗基础上加用高纯度n-3脂肪酸（鱼油）显著降低甘油三酯和非-HDL-C，也带来了主要心血管事件的减少（2018年AHA年会）。

未来，血脂治疗策略首先强调LDL-C为首要干预靶标，LDL-C降得更低一些可为高危或极高危患者带来更多获益。其次，对于心血管剩留风险相关的一些血脂异常指标，包括针对高甘油三酯、高Lp（a）的治疗将有更多的研究结果，期待能造福更多的心血管病高危、极高危患者，为我国心血管病防治带来更大福音。 （沐雨 整理）

_{感谢安进生物技术咨询（上海）有限公司对2018中国医学年度网络盛典的大力支持！}