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在晚期肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗困局中，TKI耐药后治疗选择匮乏、传统双免疫疗法毒性难以控制始终是临床痛点。随着中国原研药物的崛起，全球首个PD-1/CTLA-4双功能组合抗体——艾帕洛利托沃瑞利单抗（代号：QL1706，简称“艾托组合抗体”）的问世，为破解这一难题提供了全新思路。该药物通过MabPair抗体工程技术突破性实现PD-1与CTLA-4靶点的2:1协同抑制，其Ⅰ期研究显示单药治疗晚期实体瘤的≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率仅为8.1%，同时联合方案在肾癌一线治疗中取得较好的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），展现出“强效低毒”的显著优势。
本期特邀山东第一医科大学附属省立医院管勇医生分享一例RCC合并骨转移患者，经艾托组合抗体联合伏罗尼布创新方案2个月即达到部分缓解（PR）的病例，同时特邀山东第一医科大学附属省立医院丁森泰教授对该病例进行深入点评，为晚期肾癌的临床诊疗提供新的思路和借鉴。
管勇 教授
山东省立医院副主任医师
硕士研究生导师
山东省医师协会干细胞与细胞转化医学委员会委员
山东省老年协会泌尿外科分会委员
山东省医学会男科学分会青年委员
山东省医师协会男科创新工程协会委员
病史
患者，男，58岁，因“左肾透明细胞癌并左锁骨转移2月余”于2020年7月就诊。既往无特殊病史，ECOG评分为1分，浅表淋巴结未触及肿大，心、肺、腹检查未见异常。
辅助检查
2020年7月22日：左肩关节MR平扫：左锁骨远端见一略短T1长T2混杂信号，最大截面积约7.8cm×5.5cm，DWI可见不均匀弥散受限。病变边缘较清晰。符合左侧锁骨远端骨肿瘤MR平扫表现。
2020年7月27日：左锁骨肿瘤切除术，术后病理：（左锁骨）查见透明细胞癌，结合病史考虑透明细胞肾细胞癌（Ⅲ级）转移，切面积6×4cm。
2020年8月14日：全身骨显像未见明显异常。
2020年8月18日：肾动脉CTA+肾CT平扫+冠状位成像+增强：左肾见类圆形软组织肿块，密度较高，边界清，截面约3.8cm×3.6cm，增强扫描动脉期明显不均匀强化，静脉期及延迟期强化程度减低。左肾占位性病变，考虑肾癌。
诊断
左肾透明细胞癌；肾癌骨转移术后
分期：cT1aN0M1（NED）。
治疗经过
第一阶段：手术+一线药物治疗
2020年8月20日，患者行左肾根治性切除术。术后病理结果：（左肾）透明细胞性肾细胞癌，Ⅲ级，切面积3.5cm×2.8cm，未侵透包膜； 肾门血管、输尿管切线及肾周脂肪囊均未查见癌。cT1aN0M1（NED）。
术后使用舒尼替尼50mg 2/1方案治疗。
第二阶段：一线治疗进展，换用二线药物
2023年3月，因病情进展（图1），换用阿昔替尼5mg bid+替雷利珠单抗200mg治疗，期间偶有腹泻，较重时一天3-4次。
图1 2023年3月7日PET-CT提示肺部转移灶
2023年7月28日，CT检查显示双肺结节部分增大。评估病情进展（PD）。
2024年9月13日，CT检查发现右肺尖及右肺下叶内基底段胸膜下新发软组织密度结节，考虑转移灶。评估病情进展（PD）。
第三阶段：疾病持续进展，三线换用艾托组合抗体+TKI
2024年11月15日，开始使用艾托组合抗体200mg ivdrip qd+伏罗尼布200mg po qd治疗。
2025年1月10日：胸+全腹（含盆腔）CT平扫：与（2024年9月13日 CT)对比：双肺见多发结节灶，较大者位于右肺下叶内基底段胸膜下（Img56/276），大小约2.2cm×1.6cm，较前范围略缩小，余结节较前未见明显变化。双肺多发结节，右肺下叶内基底段结节较前略减小，余未见明显变化，建议密切随诊复查；食管下段周围肿大淋巴结，较前变化不著。评估转移灶为缩小PR（图2）。治疗期间无明显不良反应。
图2 艾托组合抗体治疗2个月后，肺部转移灶缩小
丁森泰 教授
山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）泌尿外科副主任医师、医学博士；
日本京都大学联合培养博士；美国西南医学中心高级访问学者；济南市高层次人才；
山东大学/山东第一医科大学 副教授、硕士研究生导师；
“一带一路”吉尔吉斯斯坦奥什国立大学 博士研究生导师
在泌尿系肿瘤的基础和临床治疗研究方面取得的研究成果在Journal of Urology、Cancer Research等SCI杂志发表文章二十余篇，发表中文核心期刊论著20余篇；
主持国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东省医药卫生科技发展计划和山东省自然科学、济南市科技发展计划等，参加国家及省市课题多项；
获得山东省药学会二等奖1项（第一位）；山东省自然科学学术创新奖专家奖；山东省高等学校科学技术奖1项（第二位）；医学会科技成果进步奖二等奖1项（第二位）；
社会兼职：
山东省老年学与老年医学学会泌尿外科专业委员会 副主任委员；
中华医学会山东省泌尿外科学会 青年副主任委员；
中国医师协会男科医师分会 全国委员；
山东省医学伦理学学会泌尿肿瘤外科分会第一届理事会 副会长；
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 全国青年委员；
中国抗癌协会（ CACA ）第一届前列腺癌整合防筛专业委员会 全国委员
本病例的诊疗过程深刻反映了晚期肾癌治疗领域的两大变革趋势：一是以PD-1/CTLA-4双功能组合抗体为代表的免疫治疗创新技术正推动临床疗效的实质性突破；二是中国原研药物从跟跑到领跑的角色转变，为全球肿瘤治疗贡献独特方案。作为全球首个基于MabPair抗体工程技术开发的艾托组合抗体1，其独特的结构设计和机制优势在本例患者中展现出显著临床价值，为晚期肾癌后线治疗提供了极具启发性的实践范本。
艾托组合抗体的核心突破在于通过独特的细胞系构建及基因工程技术，2:1固定配比高表达抗PD-1与抗CTLA-4抗体。这种设计不仅实现了双靶点协同作用的精准调控，更从根本上改变了传统双免疫联合治疗毒性叠加的困境。从作用机制来看，PD-1阻断可解除T细胞的功能耗竭，而CTLA-4抑制则通过减少肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）数量，显著增强抗肿瘤免疫应答2。这种“增效降毒”的特性在其覆盖多瘤种的I/Ib期临床研究中得到验证：艾托组合抗体≥3级免疫相关不良事件发生率仅为8.1%1。
在本病例中，艾托组合抗体的临床优势得到充分体现。患者既往接受过两线TKI治疗（舒尼替尼、阿昔替尼）及PD-1单抗联合治疗，在14个月内出现双肺多发转移灶进展。换用艾托组合抗体联合伏罗尼布后，尽管处于后线治疗阶段，仍在2个月内实现右肺下叶转移灶从2.4×1.9cm缩小至2.2×1.6cm（RECIST 1.1标准评估为PR）。此外，治疗期间患者未出现显著不良反应，印证了该药物优越的安全性特征，这对经历多线治疗、器官功能储备下降的晚期患者尤为重要。
从中国原研到全球引领：双抗技术的临床转化启示
从更广阔的视角审视，艾托组合抗体的成功标志着中国创新药企在双功能组合抗体领域的重大突破。传统双抗开发面临分子结构不稳定、生产工艺复杂等瓶颈，而MabPair平台通过引入共同轻链技术和不对称Fc改造，提高抗体表达量。这种技术优势已转化为显著的临床价值：艾托组合抗体在晚期实体瘤患者的I/Ib期研究中显示出良好的抗肿瘤活性，整体人群中确认的ORR达到16.9%，DCR达到44.4%；在肾癌患者中，确认的ORR达到27.8%，DCR达到72.2%，均高于整体人群和其他瘤种1。
艾托组合抗体的临床应用仍需解决若干关键问题。首先，需明确最佳获益人群的生物标志物；其次，探索与不同作用机制药物的联合策略至关重要，例如本例中联合伏罗尼布可能通过抑制VEGFR和CSF-1R靶点，进一步改善肿瘤血管正常化和巨噬细胞表型重塑；最后，需要开展更长期的随访以确认生存获益。
纵观本例诊疗历程，艾托组合抗体的应用不仅为患者赢得了生存转机，更彰显了中国创新药物从实验室到临床转化的巨大潜力。未来随着艾托组合抗体适应证的拓展，相信将有更多晚期肾癌患者受益于这一“中国智造”的治疗方案，而对其作用机制的深入解析和联合策略的持续优化，必将为肿瘤免疫治疗开启新的篇章。
参考文献：
1.Zhao Y, et al. J Hematol Oncol. 2023;16(1):50.
2.Chen DS, et al. Immunity. 2013;39(1):1.
本文由管勇教授、丁森泰教授审校
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