作者：肖勤 上海交通大学医学院附属瑞金医院

流行病学研究表明糖尿病与帕金森病发病具有相关性，但结果不完全一致。2008年美国报道的有21841例包括糖尿病患者和健康者的前瞻性研究，其中556例在20多年随访过程中被诊断为帕金森病，提示糖尿病增加了帕金森病的发病[1]。2012年中国台湾地区为期9年纳入60多万例糖尿病患者和40多万名对照者的回顾性研究，发现糖尿病患者的帕金森病发病率高于对照组，也提示糖尿病增加帕金森病发病的风险，尤其是女性和年轻人群[2]。2018年英国包括200多万例糖尿病患者和600多万名对照者的回顾性研究中发现,不仅糖尿病会增加帕金森病的发病风险，存在糖尿病并发症的人群罹患帕金森病的风险还会更高[3]。然而也有一些研究提示糖尿病与帕金森病的发病无关，甚至发现糖尿病降低帕金森病的发病风险。日本一项包括249例在6年内被诊断为帕金森病的患者和368名对照者的研究，发现糖尿病人群帕金森病发病的风险降低[4]。2017年西班牙纳入79例帕金森病患者和4919名对照者的横断面研究，也发现糖尿病与帕金森病的发病无关，但这项研究提示病程大于10年的糖尿病患者，帕金森病的风险增加[5]。2020年韩国为期7年纳入6800601名健康者的前瞻性研究，也发现帕金森病的发病风险与糖尿病病程有关[6]。包括4项前瞻性研究和5项病例对照研究的荟萃分析表明，在前瞻性研究中糖尿病是帕金森病发病的危险因素，但在病例对照研究中两者间无明显相关性[7]。而包含7个队列研究的荟萃分析发现与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的帕金森病发病风险增加了38%[8]。目前糖尿病是否增加帕金森病发病风险的结论尚不确定，可能与样本量和研究方法有关。因此，未来仍需大样本的流行病学调查进一步研究糖尿病与帕金森病的相关性。

有研究发现帕金森病患者中糖代谢紊乱的比例较高。一项探讨帕金森病患者糖代谢异常的病例对照研究，共纳入53例帕金森病合并痴呆患者和57例无痴呆的帕金森病患者，发现超过60%的帕金森病合并痴呆患者存在胰岛素抵抗，其中30%存在糖耐量异常，提示其更有可能发生胰岛素抵抗[9]。2014年一项病例对照研究也发现,与对照组相比，帕金森病患者胰岛素抵抗发生率更高和随机血糖更高[10]。

研究发现合并糖尿病的帕金森病患者临床症状更严重。2012年纳入89例合并糖尿病的帕金森病患者及89例无糖尿病的帕金森病患者的研究，发现合并糖尿病的帕金森病患者国际帕金森病与运动障碍病协会（InternationalParkin-sonandMovementDisorderSociety,MDS）-统一帕金森病评定量表（unifiedParkinson’sdiseaseratingscale,UPDRS）第Ⅲ部分评分和Hoehn-Yahr分期更高，需要的左旋多巴剂量更大[11]。合并糖尿病的帕金森病患者MDS-UPDRS第Ⅲ部分步态失调和姿势不稳（posturalinstabilityandgaitdifficulty,PIGD）总分为（5.0±2.5）分，而无糖尿病的帕金森病患者为（3.6±2.0）分（t=3.81，P=0.0005），提示合并糖尿病的帕金森病患者的姿势平衡和步态障碍更严重[12]。一项横断面研究通过协方差分析排除受教育程度、纹状体多巴胺失神经和皮质胆碱失神经后，发现合并糖尿病的帕金森病患者的整体认知Z-分数（globalcognitiveZ-scores）为-0.98±1.01，无糖尿病的帕金森病患者为-0.36±0.91（F=8.39，P＜0.0001），提示糖尿病可能是帕金森病患者出现认知功能障碍的独立危险因素[13]。2016年一项二氢丁苯那嗪（dihydrotetrabenazine，DTBZ）正电子发射型计算机断层成像（positronemissioncom-putedtomography，PET）研究发现合并糖尿病的帕金森病患者灰质体积较无糖尿病的帕金森病患者小8.3%（P=0.02），提示糖尿病与帕金森病患者的脑萎缩和认知功能恶化有关[14]。2018年一项研究不仅发现合并糖尿病的帕金森病患者MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分更高，还发现糖尿病会加快帕金森病患者的运动和认知功能障碍的下降速度[15]。同年一项包括106例合并糖尿病的帕金森病患者和565例无糖尿病的帕金森病患者的研究，发现合并糖尿病的帕金森病患者在注意力、工作记忆、额叶执行功能方面较无糖尿病的帕金森病患者更差，而且合并糖尿病的帕金森病患者的左旋多巴剂量增加速度明显快于对照组，提示糖尿病可能对帕金森病患者的疾病进展、纹状体多巴胺的丢失、大脑结构的改变和认知功能产生了不利影响[16]。

帕金森病和糖尿病可能存在线粒体代谢、氧化应激、炎症等共同的病理生理特征[17]，且糖尿病和胰岛素抵抗与帕金森病的发生、发展相关[18]，因此通过调节糖代谢和胰岛素通路可能成为未来治疗帕金森病的重要策略之一。近年来，大量临床前实验研究发现降糖药物，包括二甲双胍、噻唑烷二酮类化合物（thiazolidinediones，TZDs）、胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP1）类似物等，具有神经保护和修复作用，未来可能成为治疗帕金森病的潜在药物。

一、降糖药物治疗帕金森病的可能机制

1.改善线粒体功能：研究发现帕金森病患者黑质、额叶皮质等部位的线粒体复合体Ⅰ表达会下降，导致线粒体功能障碍[19]。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ,PPARγ)共激活因子-1α（per-oxisomeproliferator-activatedreceptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)是线粒体生物合成的重要调节因子。PGC-1α水平过表达可以促进线粒体的生物合成和能量代谢，从而减少多巴胺神经元的丢失。TZDs是PPARγ激动剂，可以上调PGC-1α水平，调节线粒体复合物Ⅰ和线粒体转录因子的表达，促进线粒体的生物合成和能量代谢[20]。研究发现二甲双胍和GLP-1类似物也可以促进线粒体的生物合成和代谢功能，同时也提高PGC-1α的水平[21-22]。

2.减少氧化应激：泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统是细胞中的主要降解途径。异常聚集的α-突触核蛋白通过细胞自噬降解，越来越多的证据表明帕金森病中自噬失调可导致α-突触核蛋白的聚集[23]。研究发现二甲双胍能够降低α-突触核蛋白的水平，减少其异常聚集[24]。TZDs通过上调核转录因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2relatedfactor2,Nrf2)等抑制氧自由基生成，同时促进抗氧化酶的表达，减少氧化应激[25-27]。

3.抑制炎症反应和增加神经营养：小胶质细胞的激活参与帕金森病的发病，可加重神经元的损伤[28]。研究发现二甲双胍、TZDs、GLP-1类似物可抑制小胶质细胞的活化和促炎因子一氧化氮、肿瘤坏死因子α、白介素-1β的释放[29-33]。研究还发现二甲双胍和GLP-1类似物提高脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）水平，减少多巴胺神经元变性[29-30,34]。

4.调节肠道菌群及其代谢产物：目前有证据表明，肠道菌群与中枢神经系统之间存在双向相互作用，称为“微生物-肠-脑轴”[35]。近年来，研究发现肠道菌群不仅与帕金森病的发生密切相关[36]，还与糖尿病存在联系[37]。短链脂肪酸（shortchainfattyacids，SCFAs）包括乙酸、丙酸、丁酸等，是肠道菌群主要代谢产物，研究发现帕金森病和糖尿病患者肠道中产生SCFAs的细菌如梭菌属（Clostridium）减少[38-39]，SCFAs在帕金森病和糖尿病患者的粪便中含量也较低[39-40]。近年发现降糖药物能够调节肠道菌群及其代谢产物，如服用二甲双胍的糖尿病患者产生SCFAs的肠道菌群丰度较高，如丁酸弧菌属（Butyrivibrio）[41]。研究发现在帕金森病动物模型中，丁酸盐可以改善运动障碍和多巴胺缺乏症[42-43]。因此，推测降糖药物可能通过调节肠道菌群及其代谢产物如提高SCFAs进而对帕金森病具有一定的治疗效果。

二、降糖药物在帕金森病中的应用

1.GLP-1类似物：GLP-1类似物通过葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素和促进胃排空起到降血糖作用。临床试验发现GLP-1类似物艾塞那肽可以改善帕金森病患者的临床症状，提示艾塞那肽可能是治疗帕金森病的潜在药物之一。2013年纳入45例中度帕金森病患者的研究发现，较基线相比，艾塞那肽治疗组12个月时的“关”期MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分改善2.7±7.6，对照组恶化2.2±7.3（P=0.037）；治疗组14个月时的Mattis痴呆评估量表（Mattisdementiaratingscale2，DRS-2）评分改善2.8±6.0，对照组则恶化3.5±5.8（P=0.001），提示艾塞那肽可能改善帕金森病患者的运动和认知功能[44]。艾塞那肽结束治疗12个月后，治疗组的“关”期MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分较基线仍改善1.1±5.9，同时认知功能评分改善1.8，表明艾塞那肽的治疗效果可维持至停药后12个月[45]。2017年纳入60例有剂末现象帕金森病患者的随机双盲安慰剂对照试验显示，每周皮下注射1次艾塞那肽（2mg），连续48周，洗脱12周后，较基线相比，艾塞那肽治疗组的“关”期MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分改善1.0，安慰剂组则恶化2.1（P=0.0318）[46]。这些研究结果证实艾塞那肽能够改善帕金森病患者的运动和认知功能，延缓帕金森病的进展，未来可能成为治疗帕金森病的潜在药物。

2.二甲双胍：二甲双胍作为治疗糖尿病的一线用药，其降糖机制通过减少肝糖异生和肝糖输出，促进外周组织摄取和利用葡萄糖。虽然临床前实验发现二甲双胍具有神经保护作用[21,24,29-30]，但基于人群的流行病学研究结果并不一致。一项回顾性研究发现在糖尿病人群中，只服用磺酰脲类的糖尿病患者罹患帕金森病的风险增加57%，但与二甲双胍联用时则不存在这一风险[47]。2019年一项回顾性研究发现长期（＞2年）使用二甲双胍治疗糖尿病可降低神经退行性疾病的发生风险[48]。另一项回顾性研究发现随访12年后，与未服用二甲双胍的糖尿病人群相比，服用二甲双胍的糖尿病患者帕金森病的发病风险会增加，并且服用二甲双胍的时间越长、剂量越大，风险就越大[49]。

3.TZDs：TZDs包括吡格列酮和罗格列酮，通过与PPARs结合，增加外周组织对胰岛素的敏感性和减轻胰岛素抵抗。基于临床前实验发现TZDs具有神经保护作用这一研究成果[20,25-27,31-32]，临床研究开始探讨TZDs与帕金森病的相关性。一项为期14年的回顾性研究通过比较使用TZDs和其他降糖药的糖尿病人群发生帕金森病的风险，发现与其他降糖药相比，使用TZDs人群发生帕金森病的风险降低28%[50]。一项通过比较10年间使用TZDs或二甲双胍糖尿病患者帕金森病发病风险的回顾性研究，发现与二甲双胍相比，TZDs降低28%的帕金森病发病风险[51]。Lin等[52]通过比较TZDs治疗与非TZDs治疗的糖尿病患者发生帕金森病的风险，也发现TZDs可降低糖尿病患者帕金森病发病风险。虽然三项流行病学研究发现TZDs药物降低了帕金森病的发病，但吡格列酮治疗帕金森病的临床试验未得出这一结论。2015年Ⅱ期多中心随机双盲实验将210例仅服用单胺氧化酶B抑制剂的早期帕金森病患者随机分成3组（吡格列酮15mg/d、45mg/d和安慰剂组），共44周时间，评估吡格列酮能否作为早期帕金森病的疾病修饰药物。结果表明2种剂量的吡格列酮无法改变早期帕金森病的疾病进展，提示吡格列酮可能不能作为一种对于早期帕金森病患者有效的疾病修饰药物[53]。

尽管大量细胞和动物实验发现二甲双胍、TZDs和GLP-1类似物等降糖药具有神经保护作用，在帕金森病治疗中具有潜在应用价值，但目前临床试验结果不尽如人意。临床研究结果不一致的可能原因有：①药物疗效在动物模型和人群之间存在差异；②纳入临床研究的帕金森病患者的疾病严重程度存在差异；③降糖药物的浓度或治疗时间不足等。因此，未来仍需进一步开展相关临床研究证实降糖药物治疗帕金森病的疗效与安全性。

同时抗帕金森病药物也会影响糖代谢。研究发现左旋多巴会增加葡萄糖耐受和胰岛素抵抗，引起高血糖和高胰岛素血症[54]。因此，建议合并糖尿病的帕金森病患者在服用复方左旋多巴类药物时监测血糖，并根据血糖水平调整降糖药物剂量。

当帕金森病合并糖尿病时，应选择适当的治疗药物，以达到更好的治疗效果。临床前研究证实GLP-1类似物具有神经保护作用[22,33-34,55-56]，并且临床研究也发现GLP-1类似物艾塞那肽改善帕金森病的临床症状[44-46]。因此，当帕金森病合并糖尿病时，建议使用GLP-1类似物艾塞那肽治疗糖尿病。金刚烷胺和普拉克索经由肾脏代谢，合并糖尿病肾病的帕金森病患者慎用[57-58]。帕金森病患者服用左旋多巴可能引起维生素B12缺乏[59]，同时糖尿病患者服用二甲双胍也可能导致维生素B12缺乏[60-61]，建议合并糖尿病的帕金森病患者应经常检测血清维生素B12，必要时补充维生素B12。

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