刘梦楠 综述  黄湘华 审校

摘 要

多发性骨髓瘤是骨髓浆细胞来源的血液系统恶性肿瘤,目前认为无法治愈且绝大多数患者最终发展为复发/难治性多发性骨髓瘤。双特异性抗体治疗是一种新兴的免疫治疗手段,在复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗中已初步体现重要价值。本文就复发/难治性多发性骨髓瘤的发病机制、双特异性抗体的治疗机制及其研究进展进行综述,以期为多发性骨髓瘤的临床治疗提供新思路。

关键词 双特异性抗体 复发/难治性多发性骨髓瘤 靶向治疗 临床试验

ABSTRACT

Multiple myeloma is a hematologic malignancy originating from bone marrow plasma cells and remains incurable. Most patients eventually develop into relapsed/refractory multiple myeloma. Bispecific antibody therapy is a promising immunotherapeutic approach that has initially demonstrated significant efficacy. This article will review research progress of bispecific antibody in treatment of relapsed/refractory multiple myeloma.

多发性骨髓瘤是骨髓浆细胞来源的血液系统恶性肿瘤,克隆性浆细胞异常增殖并产生过量的单克隆免疫球蛋白,从而引起骨髓瘤相关器官功能损伤以及继发性淀粉样变性临床表现[4]。自体造血干细胞移植(ASCT)仍是多发性骨髓瘤的治疗基石,药物治疗可作为拟行ASCT患者的诱导、维持、巩固方案以及不适合ASCT患者的主要治疗手段[5]。近年来,蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和选择性核输出抑制剂等药物的相继出现改善了多发性骨髓瘤的治疗前景,使该病的临床疗效得到提高[3]。但是,肿瘤细胞内在的生物学变化、骨髓微环境改变等因素共同驱动着该病的发生发展,大部分患者最终进入复发/难治性多发性骨髓瘤阶段[6-7]。

1960年,Nisonoff等[11]首次提出BsAb的概念。在而后的半个世纪中,不同结构的BsAb相继问世,并逐渐走向临床试验。

分类及结构特点   根据抗体分子是否含有Fc功能区,可分为两类:有Fc区的IgG样BsAb和无Fc区的非IgG样BsAb(图1A)。含Fc区的BsAb在结构上与IgG分子相似,包含两个Fab区和一个Fc区,并保留了Fc介导的相关效应[12]。IgG样BsAb分子量较大,一定程度上限制了其对肿瘤组织的渗透能力。不含Fc区的非IgG样BsAb由两个抗体的VH区和VL区组成或者由Fab片段组成,分子量较小,因而具有较强的组织穿透能力。此类抗体分子易被肾脏清除、分子半衰期短,需要多次给药以维持其有效浓度。

作用机制   BsAb是通过基因工程改造的人工抗体,能够同时与肿瘤细胞靶抗原和内源性效应细胞(通常是T细胞)相结合,形成免疫突触,引起效应细胞活化并分泌免疫分子,从而选择性诱导肿瘤细胞裂解(图1B)[4]。BsAb在激活T细胞的过程中不依赖主要组织相容性复合物1(MHC1)和共刺激,这降低了在缺乏抗原呈递细胞(APC)或没有共刺激信号情况下的无反应风险[7]。同时,BsAb能够有效诱导低抗原表达水平时肿瘤细胞的裂解,从而减少肿瘤细胞免疫逃逸的发生[2]。

治疗多发性骨髓瘤的靶点   目前,在复发/难治性多发性骨髓瘤治疗方面引起广泛关注的治疗靶点:B细胞成熟抗原(BCMA)、CD38、G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)、Fc受体样蛋白5(FcRH5)等。

BCMA是一种Ⅲ型跨膜糖蛋白,属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族。BCMA与其配体结合后,可激活p38/核因子κB(NF-κB)通路,促进B细胞的成熟和增殖[13]。BCMA主要在B细胞谱系细胞上表达(包括浆细胞),并在骨髓瘤细胞中过度表达,而其他组织中低表达或几乎不表达。目前正在进行临床研发的BCMA靶向治疗药物主要有BsAb、CAR-T和ADC三类。

CD38是一种45 kD的 Ⅱ 型跨膜糖蛋白,具有受体和胞外酶的双重作用,在钙稳态、信号传导和黏附事件中发挥调节作用[14]。CD38几乎所有类型的组织中表达,但在造血细胞中表达水平较高,浆细胞表达水平最高。此外,CD38在多能造血干细胞中不表达,这对治疗后骨髓功能的长期恢复十分有利[15]。达雷木单抗(Daratumumab)是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤患者的抗CD38单克隆抗体,其通过根除表达CD38的调节性T细胞、调节性B细胞和骨髓源性抑制细胞而发挥免疫调节作用[14]。

GPRC5D属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。作为一种孤儿受体,其内源性配体和信号传导机制尚不明确。正常组织中,GPRC5D主要在浆细胞中表达,在皮肤毛囊和角质化组织的部分细胞中低表达。与正常浆细胞相比,GPRC5D在骨髓瘤细胞表面呈高表达水平[16]。基于以上表达模式,GPRC5D有望成为治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。

BCMA:B细胞成熟抗原;CD 3:分化簇3;GPRC5D:蛋白偶联受体C类第5组成员D;FcRH5:Fc受体样蛋白 5;CD 38:分化簇38;mFU:中位随访时间;ORR:总体缓解率;CR:完全缓解;mPFS:中位无进展生存期;mDOR:中位缓解持续时间;mOS:中位总生存期;NR:未报道;△:既往接受过T细胞重定向治疗

特立妥单抗   基于一项开放标签、多队列、Ⅰ/Ⅱ期临床试验(MajesTEC-1)数据,特立妥单抗成为第一个被批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的BCMA/CD3 BsAb。Moreau等[27]报告了中位随访时间14.1月的研究数据,共纳入165例复发/难治性多发性骨髓瘤患者,之前至少接受过3种治疗(包括1种免疫调节剂、1种蛋白酶体抑制剂和1种抗CD38单克隆抗体)。总缓解率(ORR)达63.0%,其中65例患者(39.4%)达到完全缓解(CR)及以上疗效,中位缓解持续时间(mDOR)为18.4月,中位无进展生存期(mPFS)为11.3月。所有患者均发生不良反应事件,其中3/4级不良反应事件占94.5%。血液学相关不良反应事件最常见,中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症发生率分别为70.9%、52.1%和40.0%。此外,72.1%患者发生细胞因子释放综合征(CRS),76.4%的患者发生感染,3.0%的患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。该研究的最新随访数据显示[21],43.0%的复发/难治性多发性骨髓瘤患者在单药治疗情况下达到CR及以上的疗效,中位随访时间为22月,中位无进展生存期和中位总生存期(mOS)分别为12.5月和21.9月(表1)。安全性方面,72.0%患者发生CRS,3.0%的患者发生ICANS,52.0%的患者发生3/4级感染,3/4级的中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症发生率分别为65.0%和33.0%。6例患者发生与治疗相关的死亡(表2)。

埃纳妥单抗也是一种针对BCMA/CD3的BsAb,在一项开放标签、多中心、非随机的Ⅱ期临床试验(MagnetisMM-3)中体现出了良好的治疗效果[22,26]。该研究共纳入123例患者,中位年龄为68.0岁,三重难治性患者占96.7%。中位随访6.8月,各亚组中均观察到临床疗效,客观缓解率为61.0%。所有患者均发生不良反应事件,3/4级不良反应事件发生率为74.8%,61.8%的患者发生感染,17.1%的患者发生周围神经病变(表2)。13.8%的患者由于不良反应事件死亡,但经评估与药物无相关性。中位随访12.8月后,客观缓解率保持61.0%,其中39例患者达到CR及以上疗效,mDOR尚未达到(表1)。血液学相关事件在3/4级不良反应事件中发生率最高,但将给药方式改为1次/2周后,3/4级不良反应事件的发生率有所下降。

ISB 1342和ISB 1442   ISB 1342是一种靶向CD3/CD38的BsAb,一项Ⅰ期临床试验[23]对其安全性进行了评估,41.7%的患者出现输液相关反应,20.8%的患者出现贫血,16.7%患者出现CRS,16.7%患者出现血小板减少症,12.5%患者出现腹泻(表2)。暂无疗效相关数据。ISB 1442也是针对CD38/CD47全人源BsAb,主要针对达雷木单抗耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。体外试验表明[28],ISB 1442相对达雷木单抗和莫洛利单抗更具细胞杀伤力。目前,一项关于ISB 1442的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT05427812)正在进行中,主要研究其在复发/难治性多发性骨髓瘤中的疗效。

塔奎妥单抗   塔奎妥单抗是一种GPRC5D/CD3 BsAb。一项开放标签、非随机的Ⅱ期临床试验(MonumenTAL-1)中[24],患者被分为0.4 mg/kg 1次/周、0.8 mg/kg 1次/2周和既往进行T细胞重定向治疗(prior T)三组,中位随访时间分别为14.9月、8.6月和11.8月,ORR分别为74.0%、73.0%和63.0%(表1)。三组CRS和ICANS发生率分别为79.0%、75.0%、77.0%和11.0%、11.0%、3.0%。3/4级感染的发生率分别为22.0%、16.0%和26.0%(表2)。在一项Ⅰb期临床试验(RedirecTT-1)中[29],63例复发/难治性多发性骨髓瘤患者使用塔奎妥单抗与特立妥单抗进行联合治疗。该研究中位随访时间为14.4月,ORR为84.0%,其中34.0%的患者达到CR及以上疗效。安全性方面,CRS是最常见的不良反应事件,发生率达81.0%,75.0%的患者出现3/4级中性粒细胞减少症,43.0%的患者出现3/4级贫血。另一项Ⅰb期多队列研究(TRIMM-2)中[30],塔奎妥单抗与达雷木单抗 联合用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤,共纳入65例患者,中位随访11.5月时,ORR达78.0%,CR及以上的患者占45.0%。安全性方面,CRS是最常见的不良反应事件,发生率为78.0%。38.0%的患者发生中性粒细胞减少症,3/4级感染的发生率为22.0%。

泽沃斯妥单抗   泽沃斯妥单抗靶向骨髓瘤细胞FcRH5的膜近端结构域和T细胞上CD3的epsilon结构域。一项关于该药物的Ⅰ期剂量递增试验(GO39775/NCT03275103)正在开展,共有160例患者入组。2021年的数据表明[25],复发/难治性多发性骨髓瘤患者对泽沃斯妥单抗的反应呈剂量依赖性。160 mg和 90 mg队列的ORR分别为54.5%和36.7%,中位随访时间为8.1月,估计mDOR为15.6月(表1)。安全性方面,80.0%患者发生CRS,42.5%的患者发生感染(表2)。这两种不良反应事件在双倍递增剂量给药与单倍递增剂量给药两组患者中的发生率略有差异。Lesokhin等[31]对持续1年接受泽沃斯妥单抗治疗的患者进行分析,共16例患者完成17个周期的治疗,药物临床疗效和安全性值得肯定。16例患者中,ORR达100%,其中63.0%(10/16)达到CR以上。疗效方面,19.0%(3/16)患者出现疾病进展,19.0%(3/16)患者表现疾病稳定。主要不良反应事件是感染,发生率为13.0%(2/16)。此外,一项Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT05535244)正在进行,主要用于评估泽沃斯妥单抗对三重难治性且既往接受过抗BCMA药物的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号