病例简介：

石远凯教授点评：

ALK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌（ALK-positive advanced non-small cell lung cancer，简称ALK+ NSCLC）是一种特定亚型的肺癌。在ALK+ NSCLC中，ALK（anaplastic lymphoma kinase）基因与其他基因发生融合，导致ALK蛋白的异常激活。这一遗传异常主要发生在非吸烟者和年轻患者中。

ALK融合蛋白的异常激活会触发多个信号转导通路，促进肿瘤生长和进展。以往，ALK融合基因阳性肺癌被视为一种罕见的亚型，只占所有非小细胞肺癌患者的约3-7%。

然而，ALK抑制剂的开发与应用改变了ALK+ NSCLC的治疗格局。第一个获得批准用于治疗ALK+ NSCLC的药物是克唑替尼（Crizotinib）。克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制ALK融合蛋白的激活，从而抑制肿瘤生长。临床试验表明，克唑替尼对ALK+ NSCLC患者的治疗效果显著。一线治疗中，克唑替尼能够延长患者的无进展生存期，并提高客观缓解率。然而，长期使用克唑替尼后，患者往往会出现耐药现象，导致疾病的进展。这是由于ALK融合蛋白发生新的突变，使得克唑替尼无法有效抑制其活性。

为了解决这一问题，研究人员开始探索新的治疗策略，包括研发新一代ALK抑制剂。这些新药物具有更强的抑制效果，可以克服原有耐药突变所带来的挑战。目前，已有多种新一代ALK抑制剂获得批准，并在临床实践中得到广泛应用。这些药物包括伊鲁阿克（Ilorasertib）、阿法替尼（Alectinib）、布雷特尼布（Brigatinib）等。

另外，脑转移也是ALK+ NSCLC的常见并发症。研究表明，大约45.5%至58.4%的ALK+ NSCLC患者会在2-3年内发生脑转移。这给患者的预后造成了不良影响。然而，一些新一代ALK抑制剂已经显示出在控制脑转移方面的潜力。例如，伊鲁阿克在临床研究中显示出对脑转移患者有较好的临床疗效，可以显著降低脑转移风险。

因此，针对ALK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌，早期的诊断和精准的治疗策略变得尤为重要。ALK抑制剂的使用已经成为这类患者的主要治疗手段，并为患者带来了生存获益。然而，与许多抗肿瘤药物一样，克唑替尼的一线治疗效果持续约1年左右后，患者常会出现耐药现象，导致疾病进展。为了应对这一困境，经过不断的研究和探索，新一代ALK抑制剂相继上市。

伊鲁阿克作为我国自主研发的一款新型ALK抑制剂开展了INTELLECT等研究，为临床实践提供了循证医学证据。该病例是患者最初接受克唑替尼治疗，开始时有部分缓解（PR），但很快转为病情稳定（SD）。在联合使用贝伐珠单抗治疗18个月后，病情加重，达到疾病进展（PD）的标准。在开始接受伊鲁阿克治疗后，该患者已持续服药超过40个月，且在颅内一直保持完全缓解（CR），这彰显了伊鲁阿克在克唑替尼耐药和脑转移人群中的治疗优势。

总的来说，ALK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌是一种特定的亚型肺癌，占据了一小部分患者。然而，由于ALK抑制剂的开发和应用，现在对于这类患者来说有了更多的治疗选择和希望。克唑替尼作为第一个获批用于治疗ALK+ NSCLC的药物，为患者带来了生存益处。而新一代ALK抑制剂，如伊鲁阿克等，也显示出了良好的疗效，对克唑替尼耐药和脑转移患者具有治疗优势。

然而，我们仍然面临一些挑战。耐药现象仍然是一个问题，需要不断地研究和开发新的药物来克服。同时，对于脑转移的治疗也需要进一步的研究和改进。我们需要持续关注并努力寻找更有效的治疗策略，以进一步提高ALK+ NSCLC患者的生存和生活质量。

总而言之，ALK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌的治疗进展给患者带来了新的希望。随着科学研究的不断深入和药物的不断创新，相信我们将能够为这类患者提供更加精准和有效的治疗手段，进一步提高他们的生存率和生活质量。