作者：中国医科大学附属第一医院 刘鹤 李玉姝 单忠艳 张浩 张义侠 李亚明 滕卫平

甲状腺癌（TC）在女性中发病率越来越高，最新报道显示甲状腺癌发病率位居女性高发肿瘤的第三位。甲状腺癌最常见的病理类型是乳头状癌（PTC），占所有甲状腺癌的80%~85%，其次是滤泡癌（FTC），占10%~15%。PTC和FTC均属于分化型甲状腺癌（DTC），虽然一般来说两者分期和预后相似，但在生物学特性及分子标志物等方面仍有其各自特点。例如，PTC易发生局部淋巴结转移，而FTC易早期出现远隔转移。两种DTC同时发生在一个患者身上很少见。

本文介绍一例同时确诊PTC和FTC的老年女性患者，且分别表达不同的分子标志物：PTC带有BRAF V600E突变，FTC表达TERT和NRAS突变。患者的肺转移癌考虑为FTC所致。该患者的术后分期及分子标志物结果提示为复发高风险，且可能预后不良。作为内分泌专科和甲状腺专科医生，应及早确定甲状腺结节良恶性以及可能的病理类型，有条件情况下检测肿瘤的分子标志物，以确定恰当的手术和后续治疗方案，提高患者生存率，改善预后。

患者女，62岁，主因“体检发现甲状腺结节4年”就诊。

患者述4年前体检发现甲状腺结节，甲状腺超声报告左侧较大者约1.3 cm×0.9cm，边界清，内呈中等回声，可见丰富血流信号，左叶另见0.6 cm×0.5cm结节，形态不规整，内呈低回声伴少许强回声点；右叶内见多个结节，较大者约1.6 cm×1.2cm，边界欠清，内呈中等回声，右叶另见直径约0.3cm强回声团。未再复查。现颈部可触及鸭蛋大小肿物，遂于外院行甲状腺超声检查，怀疑恶性，患者为求进一步诊治来我院就诊。

患者既往体健，否认甲状腺疾病家族史。患者自述病来无心悸气短、怕热多汗症状，无发热、颈部疼痛及声音嘶哑，无饮水呛咳、吞咽困难及异物感，无体重减轻。

专科检查：颈部对称，气管居中；甲状腺Ⅱ度肿大、质韧、活动可，右侧叶下部触及结节，边界不清，质地中等，无压痛，左侧叶Ⅰ度肿大，质地中等，未触及结节；颈部未触及明确肿大淋巴结，颈部听诊未闻及明确血管杂音。

患者为老年女性，4年前体检初次发现甲状腺结节，但未进一步诊治和复查。近期发现颈部可触及鸭蛋大小肿物，于外院再行甲状腺超声检查怀疑甲状腺癌来我院就诊。需要明确结节性质及肿瘤临床分期分级，再决定下一步治疗方案，因此进一步完善甲状腺功能、一般生化化验、肿瘤标志物、甲状腺结节穿刺病理，颈部及肺部影像学检查等。

血离子、血常规、肝功、肾功、血糖均正常。游离甲状腺素（FT₄）14.67 pmol/L (正常值范围9.01-19.05 pmol/L)，游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）5.04 pmol/L (正常值范围2.63-5.7 pmol/L)，促甲状腺激素（TSH）0.8755 mIU/L (正常值范围0.35-4.94 mIU/L)。抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）>1000 IU/mL (正常值范围0-5.61 IU/mL)，抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）>1000 IU/mL (正常值范围0-4.11 IU/mL)，甲状腺球蛋白（Tg）1.61 ng/mL (正常值范围1.6-59.9 ng/mL)，癌胚抗原（CEA）2.30 ng/mL，血清甲状旁腺激素测定（PTH）4.38 pmol/L，降钙素（CAL）0.84 pmol/L。

甲状腺超声：甲状腺右叶大小约：横径约3.43cm，前后径约2.26cm，上下径约<5.5cm；甲状腺左叶大小约：横径约1.93cm，前后径约1.32cm，上下径约<5.5cm。甲状腺腺体回声不均匀网状，类结节样伴结节（图1a）。甲状腺右叶（图1b）相当于后1/2腺体及后方见低回声区，范围约5.12cm×1.97cm×3.56cm，分叶状，融合状，边界清晰，右侧缘位于颈总动脉旁，左侧缘位于气管前方大血管上方，其内见粗大强回声，后方有声影，其内见点条状血流，C-TIRADS为4c级；右叶另于上极偏后见结节，范围约1.89cm×1.29cm，呈等回声，内见无回声区，周边见血流环绕，右叶结节为腺瘤型，C-TIRADS 为3级。甲状腺左叶中部偏前被膜下见结节，大小约0.76cm×0.60cm，呈低回声，不典型垂直位，与被膜关系密切，边缘见少量血流，C-TIRADS为4b级；左叶另于下极偏前见结节（图1c），大小约1.26cm×1.05cm，呈等回声，内见无回声区，毛刺状，周边见血流环绕，C-TIRADS 为3级。甲状腺峡部约0.45cm，结节大小约0.71×0.37cm，边缘见血流，C-TIRADS 为3级。双颈部可见多发淋巴结回声，右侧大者约1.93×0.63cm，左侧大者约：1.28×0.32cm，以上淋巴结位于Ⅱ区，形态规整，可见门样结构，可见点状彩色血流，均为2级。 

a

b

c

甲状腺增强CT（图2）：右侧甲状腺增大，双侧甲状腺内可见数个大小不等的类圆形低密度影，大者位于右叶，大小约2.0cm×1.7cm，CT值34HU；增强扫描轻中度强化，CT值约143HU。右侧甲状腺内另可见点状致密影。甲状腺被膜完整，轮廓清晰。气管略受压，略有狭窄。胸骨后未见异常。双侧颈部未见肿大淋巴结。检查结论：双侧甲状腺多发结节性病变。

图2 甲状腺CT平扫+增强

肺CT平扫检查（图3）：胸廓对称，左肺下叶可见结节（薄177），边缘光滑，大小约1.2cm×0.9cm，CT值约30HU，双肺可见多发微、小结节，大者位于左肺下叶（薄115），大小约0.6cm×0.5cm。双肺散在索条影，各级支气管通畅，无扩张与狭窄。双侧肺门不大，纵隔居中，其内未见肿大淋巴结。心脏大小正常，胸壁软组织未见异常。双侧胸膜局限性增厚伴右侧钙化。检查结论：双肺多发大小不等结节，转移瘤不除外，请结合临床病史。双肺及右侧胸膜陈旧性病变。

图3 肺CT平扫

超声引导下甲状腺右叶结节粗针穿刺活检：镜下所见：条形组织中见甲状腺滤泡上皮，非典型增生，排列密集，核稍大；免疫组化：CD56（-）；CK19（局灶+）；MC（-）；galectin3（部分+）。病理诊断：可疑甲状腺癌，请结合临床。

完善患者相关检查，诊断患者甲状腺癌可能性大cN0M1，考虑患者为滤泡源性恶性肿瘤伴有远处转移，且没有手术禁忌证，应给予患者手术治疗，行全甲状腺切除，右侧VI区淋巴结清扫术。

手术病理：甲状腺右叶肿物（图4）：组织大小5cm×2.5cm×1.5cm，切面见最大径0.7cm灰白质硬区域，距另见灰红质软结节两枚，最大径分别为1.6cm、0.5cm；免疫组化：CK19（±）、Galectin-3（±）、HBME-1（±）；病理诊断：结合免疫组化及基因检测结果，符合滤泡癌，广泛侵犯型；分子病理： BRAF V600E、KRAS和HRAS 野生型， TERT (1-124C>T 1-146C>T)和 NRAS Exon3突变。甲状腺左叶肿物（图5）：组织大小约3.5cm×1.5cm×1cm，切面见3处结节，其一最大径1.2cm灰红质软，其二最大径0.5cm灰黄质硬，其三最大径0.3cm灰白质稍韧；病理诊断：桥本病伴微小乳头状癌（约5mm），未见明确脉管，神经及被膜侵犯；分子病理：BRAF V600E突变，NRAS、 KRAS、 HRAS、TERT野生型。右侧Ⅵ区及喉前淋巴结：未见转移；分子病理：BRAFV600E野生型。

患者出院诊断为甲状腺滤泡癌伴微小乳头状癌（T1bN0M1  ⅣB期  高危组），肺转移，桥本病。予患者左甲状腺素（LT₄）87.5µg每日一次口服，碳酸钙600 mg每日二次口服，一个月后复查甲状腺功能及相关抗体。

图4 甲状腺右叶术后病理

患者存在转移病灶，术后应给予清灶治疗。于术后一个月复查颈部CT和甲状腺静态显像均符合甲状腺术后改变。唾液腺动态显像：左侧腮腺摄取功能降低，酸刺激后有排泌。全身骨显像：第6胸椎显像剂分布略稀疏，恶性病变骨转移待除外。颅脑CT及肺通气功能及流速容量曲线未见异常。

嘱患者停用LT₄待TSH升高，3周后复查。停药前后实验室检查结果如表1所示。

表1 不同LT₄用量时期甲状腺功能及相关抗体

患者至核医学科行第1次¹³¹I清灶治疗，剂量为150mCi。¹³¹I治疗三天后全身碘显像（图6）及脏器断层显像：颈部甲状腺（图7）床区碘代谢增高，考虑残余腺体显影，双肺（图8）多发碘代谢增高，考虑转移灶显影。

继续给予口服LT₄  87.5μg/d，早饭前60分钟日一次口服，调整LT₄用量，TSH抑制目标0.1 mU/L以下，随访甲状腺功能及抗体相关检查结果如表1所示。补充钙（元素钙600mg/d）及维生素D3（1000单位/d）。患者骨密度正常，暂未给予其他抗骨质疏松药物。

虽然DTC是最常见的甲状腺恶性肿瘤，但在同一个患者甲状腺内同时独立地发生两种滤泡上皮细胞肿瘤：PTC和FTC，非常少见。黄韬教授团队利用SEER数据库（2004 – 2013），通过诊断代码检索FTC、PTC和PTC和FTC混合病理类型（MSTC）甲状腺癌，检索到分期和随访数据完整的甲状腺癌共有 98888 例，其中MSTC仅60例。分析MSTC的预后，发现MSTC的癌症特异性死亡率是每千人年28.823 （95% CI：12.949–64.156），而PTC是2.403 （95% CI: 2.252–2.564），FTC是6.509（95% CI: 5.598–7.569）。T4期在MSTC中比例显著高于FTC和PTC。MSTC、PTC和FTC的淋巴结转移率分别是27.6%、21.0%和3.0%，远处转移率分别是8.8%、1.2%和5.8%。该研究还发现PTC合并FTC本身并不是预后不良的因素，MSTC与同样分期、分级，接受同样手术术式和术后¹³¹I治疗的单纯PTC或FTC患者的预后相似。

本例患者左叶为PTMC，未发现淋巴结转移，右叶为FTC，没有淋巴结转移，但患者出现肺转移，考虑为FTC所致。因患者术前评估已发现肺转移灶，且双叶多发结节，因此应行甲状腺全切除术，以便彻底切除病灶，并为术后进行¹³¹I治疗奠定基础。患者一侧FTC伴肺转移，复发危险分层为高风险，术后应行¹³¹I清灶治疗。然后进行TSH抑制治疗，虽然为老年女性，但没有心血管疾病史，无骨质疏松和骨量减少，复发高危组，因此TSH抑制治疗目标为0.1mU/L以下。治疗期间给予充足的钙和维生素D预防骨质疏松。患者桥本病病史，TgAb显著升高，会干扰Tg免疫检测结果，应予以注意。观察TgAb的动态变化可能更有意义。

BRAF突变见于约50%的PTC中，大多为V600E多态性。滤泡性肿瘤中存在RAS基因突变，包括40% - 50%的滤泡性甲状腺癌、滤泡性腺瘤和具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡肿瘤或NIFTP。BRAF和NRAS突变都改变了细胞增殖的MAPK通路。单独出现BRAF或RAS突变均不能提示肿瘤恶性程度高或复发风险高。如果BRAF或RAS合并其他突变如，TRET或TP50同时出现则提示预后不良。该患者FTC同时存在TERT和NRAS突变提示预后不良，该患者已经出现肺转移和可疑骨转移。应积极给予术后¹³¹I治疗和密切随访。第一次清灶治疗后6个月应再行全面评估，必要时再次行¹³¹I治疗。

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