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基本情况
一般资料：男性患者，66岁
主诉：肺癌术后1年余，腰部疼痛2月
现病史：2019年8月发现右下肺占位，诊断考虑肺癌，行右下肺癌根治术，病理提示肺鳞癌，分期I期，T2N0M0。术后未行放化疗，定期随诊复查。2020年8月因腰部疼痛2月就诊，伴下肢麻木，行走不能。
既往史、家族史：无特殊
查体：PS评分1分，BSA 1.72m2，腰部疼痛，NRS评分4分，双下肢感觉障碍，伴活动障碍。
辅助检查：
MRI：胸12椎体及右侧椎弓根异常信号，考虑转移瘤
图1 腰椎MRI（2020-08-16）
PET-CT：肝胃间隙一枚淋巴结、胸12、右侧骶椎，其中T12椎体病灶累及椎管
图2 PET-CT（2020-08-18）
诊断：肺鳞癌术后，胸椎、骶椎骨转移，淋巴结转移
治疗方案：
1.第一阶段：手术治疗+内科全身治疗
1）手术：2020-08-20在全麻下行胸12肿瘤部分切除+椎板切除+椎管减压神经根松解+椎弓根钉内固定术。术后病理：胸椎：转移性鳞状细胞癌。免疫组化结果：TTF-1（-），CK7（-），Napsin A（-），CK5/6（+），P63（+），P40（+），Ki-67 30%（+），PD-L1 TPS评分90%+，PD-L1-NC（-），PSA（–）
2）全身治疗：予替雷利珠单抗200mg +白蛋白紫杉醇300mg+卡铂0.5g 2周期（2020-09-16、2020-10-06）。
用药反应：第2周期后出现III度粒细胞缺乏，对症治疗后好转，双下肢麻木明显，影响行走，不能耐受。
2.第二阶段：替雷利珠单抗维持治疗（2020.10.28-2022.09.28）31次
3.骨盆放疗：2020-09-25予6MV-X线 骨盆病灶及外扩PTV 30Gy/10F三维适形放疗
疗效评估：
1.免疫联合化疗2周期后
图3 复查腹盆CT（2020-10-28）
2.免疫维持治疗10周期后
图4 复查腹盆CT（2021-07-25）
3.免疫维持治疗30周期
图5 复查腹盆CT（2022-09-25）
安全性评价：免疫治疗维持期间无明显毒性反应
末次随访：截至2022年10月1日，患者接受替雷利珠单抗免疫维持治疗31周期，治疗期间患者疗效持续PR，PFS时间25个月。
本例患者为右下肺鳞癌（I期T2N0M0），术后1年出现腰部疼痛伴双下肢感觉障碍、活动障碍，影像学检查发现胸12椎体、右骶骨、肝胃间隙淋巴结转移，为维持胸椎稳定性及改善神经根症状，予胸椎转移灶切除术。患者PD-L1 TPS评分90%+。针对本病例类似的PD-L1高表达的晚期肺鳞癌人群，一线治疗如何布局？ KEYNOTE-024、IMpower110临床试验数据显示，PD-L1高表达人群，对比化疗，免疫单药显示明显的生存获益，因此，NCCN指南I级推荐单药帕博利珠单抗或阿替利珠单抗。同时，KEYNOTE-407、RATIONALE 307临床试验数据证实，在全人群中，无论PD-L1表达，对比单纯化疗，化疗基础上加用免疫治疗同样显示显著的生存获益。由此可见，PD-L1高表达人群，是免疫治疗的优势人群。那么临床工作中，针对PD-L1高表达人群，免疫单药，抑或联合化疗，哪种治疗更优？目前尚无临床试验做头对头的对比研究，期待后续有更多的临床试验来更精准的筛选获益人群。
本例患者治疗初期，根据NCCN指南，建议患者可尝试单药帕博利珠单抗或阿替利珠单抗或免疫联合化疗模式。患方综合考虑自身经济能力等因素后，选择免疫联合化疗。2020-09-16始予“替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂”方案治疗，并行局部骨盆放疗。2周期后复查，患者一般情况较前改善，影像学示胃肠间隙淋巴结基本消失，右骶骨转移灶明显缩小，疗效评价PR。但其化疗耐受较差，出现III度粒细胞减少，且双下肢麻木感明显，无法耐受，遂调整治疗方案为“替雷利珠单抗”单药治疗。现患者已完成30余个周期的免疫治疗，规律复查病灶稳定，疗效评价持续PR，目前已获得25个月无进展生存，且治疗期间一般状况好转、药物耐受性良好、无明显不良反应。本例患者的治疗经验提示我们，免疫治疗整体安全性佳，在提高肺癌患者治愈率、延长生存期之外，还能有效改善晚期NSCLC患者的生活质量。
病例二
病例资料
一般资料：患者女性，55岁
主诉：左髋部疼痛半年余
现病史：患者半年余前出现左髋部持续性疼痛，活动不受限，疼痛进行性加重，对症治疗无好转，逐渐出现左下肢活动受限。外院左髋CT平扫提示：左髂骨及髋臼骨质破坏、髂骨缘软组织肿块，考虑恶性病变。
既往史及家族史：无特殊
查体：PS评分1分，BSA 1.51m2，左髋部活动性疼痛，外展内收等均受限
辅助检查：
PET-CT（2020-11-09）：右肺肺癌伴两肺内、多处淋巴结（纵隔、两肺门、左侧腹股沟）、左侧肾上腺、多处骨（左侧髂骨翼、左侧髋臼、左侧股骨头及右侧髂骨）转移
图6 PET-CT（2020-11-09）
头颅增强MRI（2020-11-13）：右侧额枕叶和左侧颞叶转移瘤
图7 头颅增强MRI（2020-11-13）
支气管镜（2020-11-18）：超声支气管镜示11R组淋巴结部位可见低回声团块
病理：（11R组淋巴结）结合免疫组化，肺腺癌。免疫组化结果：CK（AE1/AE3）（+），TTF-1（+），NapsinA（+），Syn（-），CK5/6（-），P40（-），ROS1（D4D6）（-），ALK-Lung（-），ALK-Lung-NC（-），Ki-67 20%（+），P53。基因检测：EGFR、ALK、ROS等驱动基因阴性，PD-L1 TPS评分53%。
诊断：右肺腺癌伴肺内、淋巴结、左侧肾上腺、多发骨转移（IV期）
治疗方案：
1.全身治疗：
替雷利珠单抗200mg+培美曲塞0.7g +卡铂0.5g，共6周期（2020-12-03至2021-04-09）
替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，26周期（2021-05-05至2022-09-12）
2.脑转移灶放疗：2020-12-10始，6MV-X线PTV 30Gy/5F 立体定向放射治疗
3.髂骨转移灶放疗：2022-12-25始，6MV-X线 PTV 30Gy/10F三维适形放疗
疗效评估：
①免疫联合化疗2周期后（2021-01-24）: 肺内病灶、左侧肾上腺、脑转移灶等均明显缩小，左髋疼痛明显好转，活动改善。
图8 复查胸腹盆CT、头颅增强MRI（2021-01-24）
②免疫联合化疗6周期后（2021-05-25）：肺内病灶、左侧颞叶转移灶持续缩小，右侧额枕叶、肾上腺转移灶消失，左髋疼痛好转，可正常活动。
图9 复查胸腹盆CT、头颅增强MRI（2021-05-25）
③维持治疗25周期后（2022-09-13）：肺内病灶持续缩小，左侧颞叶、右侧额枕叶、肾上腺转移灶消失
图10 复查胸腹盆CT、头颅增强MRI（2022-09-13）
安全性评价：CTCAE 2级 白细胞减少及血小板减少，经对症处理后好转
末次随访：截至2022年10月1日，患者接受替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗26周期，治疗期间疗效持续PR，PFS时间20.5个月。
本例患者初诊右肺腺癌伴脑、骨等多发转移（IV期），驱动基因阴性，PD-L1高表达（TPS 53%），针对这类人群，一线治疗我们如何布局？
截至目前，多项临床研究显示PD-L1高表达的非鳞NSCLC属于免疫优势人群。KEYNOTE-024显示，帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS（10.3 VS 6.0月）及OS（30.0 vs 14.2 月）。Impower 110 同样证实，对比化疗，免疫单药显著改善PFS及OS。
针对本病例类似的脑转移亚组人群，我们又做何选择？KEYNOTE-189数据显示，脑转移亚组人群，帕博利珠单抗联合化疗中位OS时间19.2月，明显优于单纯化疗组7.5月，免疫联合化疗的治疗模式针对驱动基因阴性的肺腺癌脑转移人群，有显著的生存获益。
本病例制定方案时，考虑患者为特殊的脑转移人群，建议患者一线使用帕博利珠单抗联合化疗，考虑自身经济原因，患者选择国产PD-1。RATIONALE 304研究数据显示，替雷利珠单抗联合化疗的人群，对比化疗，PFS及ORR均显著更优（9.7 vs 7.6月，57.4% vs 36.9%）。结合以上循证医学证据，2020年12月3日始该患者开始替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂方案化疗，同时脑及髂骨转移灶予局部放疗。
2周期治疗后复查，患者肺内病灶及左肾上腺、骨盆、脑转移灶全面缩小，疗效评价PR，且左髋疼痛好转，活动较前改善，6周期治疗后继续替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，至2022年10月1日已完成26周期。治疗期间患者曾出现二级白细胞及血小板减少，对症处理后好转，药物整体安全性及患者耐受性良好。目前患者已获得20.5个月无进展生存时间。
本例患者为晚期非小细胞肺癌伴脑转移等多发转移，一线免疫联合化疗使其病情得到有效控制，且生活质量获得改善，为建立良好的身心健康环境提供了良好条件，让患者真正实现远期获益。
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