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在抗肿瘤药物批准上市或新治疗方案临床广泛应用之前，必须经过合理的临床试验，检验此药物是否能带来临床获益[包括总生存（OS）期的延长和/或生活质量的提高]。抗肿瘤治疗的首要目的往往是延长患者的OS期，因此，在现今抗肿瘤药物临床试验中，OS期是最可靠的临床试验终点，客观、精确且易于分析。
但OS期要求样本量大、随访期长、费用高，且易受后续药物干扰。
在个体化治疗时代，考虑到OS期的诸多限制，当某类药物用于治疗少见疾病或对现有治疗有明显改进时，可采用替代终点申请上市。
因此，替代终点在某些特定的条件下可作为临床试验的主要研究终点。迄今为止，替代终点因具有获得快、样本量小、随访期短的优点，已经在临床研究中被普遍接受并得到应用。
常用的临床试验替代终点
01 无进展生存期
无进展生存（PFS）期，定义为从随机化开始至患者肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
02 无病生存期
无病生存（DFS）期或无事件生存（EFS）期，定义为从随机化开始至患者肿瘤复发或因任何原因死亡的时间，DFS或EFS主要应用于患者接受根治性治疗之后的辅助治疗临床试验。
03 肿瘤进展时间
肿瘤进展时间（TTP），定义为从随机化开始至患者肿瘤进展的时间，TTP并不包含任何原因导致的患者死亡。
04 客观缓解率
客观缓解（ORR）率，定义为肿瘤缩小达到一定量并且维持一定时间的患者比例，包括完全缓解和部分缓解的病例。
01
PFS
在传统的化疗及靶向治疗试验中，PFS期往往与OS期存在较强相关性，是较好的替代终点指标。但在肿瘤免疫相关临床试验中，由于免疫治疗存在延迟起效的特点，PFS期不一定能很好地预测OS期的获益。并且，在靶向治疗试验中，由于肺癌的分子异质性、耐药以及临床试验中普遍存在的交叉现象，在缺乏足够的统计学证据证实二者相关性的情况下，PFS期不能作为OS期的有效替代指标。
其次，在开放性试验中，PFS期容易出现评估上的偏差，属于非精确测量指标。在对照试验中，随访和影像学评价必须保证组间的均衡。另外，随访中的评估频率设定，也会对PFS的准确性产生影响。
因此，mPFS通过对传统PFS期稍作改动，在保留了PFS期本身优点的同时，大大提升了其作为替代终点的可靠性。但部分专家对这种改动持谨慎的态度，mPFS未来能否得到药监部门的认可，还需要经过严谨的验证。
02
ORR
在肿瘤临床研究中，Ⅱ期临床研究通常使用ORR作为研究的替代终点。20世纪70年代，美国食品与药物监督管理局（FDA）常根据ORR批准药物，但ORR作为一个近期疗效指标，只能评价肿瘤缩小的程度，观察药物对肿瘤的抑制作用，并不能综合判断患者的生存获益。
Lencioni等通过一项应用brivanib治疗晚期肝细胞癌的随机对照临床试验，探索了ORR作为OS期替代终点的可行性。
结果显示，ORR与OS期呈现明显相关性（R=-0.92，95% CI：-1～-0.73，P<0.001），并且ORR能更早地显示出治疗效应，由此认为ORR可作为晚期肝细胞癌OS期的候选替代终点。
然而，在肺癌、软组织肉瘤、乳腺癌等研究中，ORR并未显示出良好的替代终点价值。因此，目前采用ORR作为主要研究终点的可行性较低。
03
DFS
在术后辅助治疗领域，DFS期是最常用的替代终点，但许多研究者认为，DFS期的测量可能存在较大的误差。
DFS期是指从随机化开始至疾病复发或患者死亡的时间。由于疾病复发的准确判断需要组织病理学诊断，难以准确、及时发现是否复发，而如果缩短复查时间以提高结果的准确度，又可能会导致过度诊疗，因此，DFS期自身存在着天然局限性。
另外，由于术后辅助治疗的根本目的是清除隐匿性转移，但DFS期并不能反映微转移病灶的清除情况。
如果隐匿性病灶被消除，意味着患者通过术后辅助治疗被治愈，可以获得长期生存，在这种情况下，OS期才是反映隐匿性病灶被清除的最佳标准，而DFS期仅反映了隐匿病灶被控制的时间长短。所以，DFS期是否能够作为术后辅助治疗的替代终点仍然有争议。
在实际工作中，替代终点指标的可靠性主要取决于以下几个方面：
1.从生物学的角度看，两者在生物学上具有相关性；
2.用流行病学的方法可以证明替代终点指标可以预示着疾病的转归；
3.通过临床研究获得的证据表明替代终点指标与疾病的转归相关。
最后，在肿瘤临床研究中，研究终点的选择可以参考国家药审中心发布的《抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则》，未来仍然还需要不断寻求更具临床意义的终点。
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