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张春雷教授:从临床现状到未来前景展望,带你深入了解罕见皮肤病GPP

2022-09-27作者:mayy资讯

泛发性脓疱型银屑病(GPP)是一种罕见皮肤病,过往对其认知极为有限。近年来,随着研究的开展,人们逐渐意识到,GPP是一种不同于寻常型银屑病的皮肤疾病,其可反复发作、病情凶险,甚至可危及患者生命。今年,《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》的发布[1],对于GPP诊治的规范化实现重大的突破。本期,有幸邀请北京大学第三医院皮肤科主任张春雷教授,将为我们进一步分享临床中GPP的诊疗现状,以及其对该领域未来发展的看法和展望。

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张春雷 教授

北京大学第三医院皮肤科主任、特聘教授和博士生导师

国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心副主任

中华医学会激光医学分会副主任委员兼皮肤美容整形学组组长

中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组副组长

中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤学组副组长

北京医学会激光医学分会候任主任委员

北京医学会皮肤性病学分会副主任委员

罕见皮肤病GPP,我们究竟对它有多少了解?

银屑病已是临床皮肤科非常常见的一类疾病,而我们通常所提及的银屑病多为“寻常型银屑病”,其皮损以红斑、鳞屑为基本特征,病情轻重不一,虽影响患者的生活质量,但很少危及生命。GPP与之截然不同,张春雷教授介绍,GPP相当罕见,其皮损特点为红斑基础上泛发广泛而密集分布的无菌性脓疱,可遍布全身,出现或不出现全身症状(如高热、寒战、关节肿痛等),伴或不伴发寻常型银屑病[2]

“GPP相当罕见。”张春雷教授指出,“基于此前我们中国有关GPP流行病学调查的数据,其患病率约为1.4/10万人[3]。按照当时的人口来测算总体患者人群的绝对值,在整个中国大陆,可能也就不到2万GPP患者。”此外,GPP的发病年龄高峰为0-3岁以及30-39岁,与国际上GPP的流调数据有差异,具有中国特色。

从临床病程上来看,我们熟知的寻常型银屑病通常为慢性起病,病程发展较为缓慢。但张春雷教授告诉我们,GPP大多起病较急,且病情更为严重,可能引起器官衰竭和感染性并发症,如不及时处理,会威胁到患者的生命安全[4]。因此,及时、准确地对GPP进行诊断并予以干预治疗至关重要。

诊断、评估和治疗,横亘在GPP医患面前的三座“大山”

疾病的罕见性、临床表现的异质性及其与众多脓疱型皮肤病的相似性,为GPP临床诊断带来了相当大的挑战[5]。“要快速、准确地诊断GPP,首先需要将它和其他脓疱型皮肤病相鉴别,如急性发疹性泛发性脓疱病、角层下脓疱病以及其他由中性粒细胞介导的皮肤病。”除了鉴别诊断的难度大,张春雷教授认为,目前临床中常用诊断方法的特异性还有待提高,如实验室检查中的常规项目(包括血常规、炎症标志物的检测)一般不具有GPP特异性,需要综合组织病理检查(皮肤活检)等其他手段来进行多维度的评估诊断[5]。张春雷教授还提到,基因检测、易感基因的筛查等遗传学技术以及GPP特异性生物标记物的挖掘可能是未来提高GPP诊出率的新技术、新方法,或许能够帮助我们建立更客观和准确的诊断策略,实现早期个体化诊断。

此外,病情严重程度的评估对后续治疗方案的制定以及治疗效果的评估、监测也有着重要意义。过去,GPP的病情评估通常沿用寻常型银屑病的评估方法,如医生整体评估(PGA)、银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)等评分,但它们无法满足临床中快速而准确评估GPP病情的需求。对此,张春雷教授介绍,为了提高PGA和PASI在GPP病情评估中的适用性,一些GPP特异性评估工具被开发出来,如GPP医生整体评估(GPPGA)和GPP面积和严重程度指数(GPPASI),它们是基于PGA和PASI的改良版,在评估皮损症状时,除红斑、鳞屑外,还加入了GPP特有的皮损表现——脓疱,进行综合评估(图1和图2)。改良后的GPPGA和GPPASI对GPP特异性更高,在国际公认的相关高质量临床试验研究中已得到广泛应用[6]

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图1:GPPGA评分

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图2:GPPASI评分

不过,张春雷教授也指出,这些GPP特异性评估工具目前主要应用于临床研究,在真实世界中,许多临床医生对这些工具或者量表的使用不够熟悉,致使其应用受到限制。近些年来,领域内有关创新药物的临床试验越来越多,许多医院也承接了相关课题的研究。这些研究不仅推动了GPP理论知识和临床诊疗的发展,对临床医生的诊疗思维及实践操作也起到了训练作用,进一步提高了其医疗业务水平,例如熟悉GPP患者的诊疗评估。

除了皮损的评估,张春雷教授还特别介绍,目前国际上主张关注患者的真实诉求,强调以患者为中心的个体化治疗。患者报告结局(PRO)可从患者角度反映疾病状态,对临床评估疾病严重程度具有重要的参考价值。皮肤病生活质量指标(DLQI)是临床中常见的评估皮肤病患者生活质量的量表,但其评估较为笼统,张春雷教授表示,希望未来有更多适用于GPP患者的改良评估工具出现,提高临床诊疗评估的特异性。

疾病研究的最终目的是为了能够更好地帮助病患解决问题,缓解或消除其痛苦。由于GPP反复发作、病情较为严重等特点,外用药的作用非常有限,目前临床中GPP的治疗以系统治疗为主,常见药物包括维A酸类药物、甲氨蝶呤、环孢素、糖皮质激素等。但张春雷教授表示,这些药物起效慢,至少需要2周,且副作用较大,患者对现有治疗方案满意度不高,易造成恶性循环。新的、能够快速强效解决GPP发作症状、防止疾病复发、且安全耐受的治疗方法受到人们的期待。

翻过“大山”的路在何方,未来会在哪里?

正如张春雷教授介绍的那样,GPP领域中的不少研究已取得了阶段性进展,但在实际应用中也遇到了许多复杂的考验。如何开发更多有效的诊断工具和方法,如何快速、准确地对GPP患者进行病情评估,如何进一步推动创新疗法的开发和应用……对此,张春雷教授也向我们表达了自己的几点思考方向。

“GPP与寻常型银屑病的差异体现在各个方面,如临床表现、组织学特征、遗传背景等。”张春雷教授指出,研究两者在疾病发病机制上的不同,如致病因子、信号通路,探索新的特异性生物标记物,不仅有助于疾病的临床诊断与鉴别诊断,对治疗选择(尤其是靶向治疗的选择)以及疗效预测等方面也都有积极的意义。目前,疾病严重程度以及疗效的评估主要集中在皮损改善上,这是远远不够的,我们还要关注全身症状、患者对治疗的体验等。系统的生物标记物或改良后的PROs能不能帮助我们准确地反映这些问题呢?未来可能的话,我想可以继续在这个领域进行研究和探索。” 

研究发现,固有免疫(先天免疫)在GPP发病过程中起到了非常重要的作用,IL-36信号通路异常可能是GPP发病机制中的关键致病因素[7]。由此开发的新型生物制剂IL-36受体抑制剂现已在国内外同步完成了Ⅰ期和Ⅱ期研究[8]。基于目前已获得的临床数据,张春雷教授表示,IL-36受体抑制剂是一种非常具有潜力的、可用于GPP治疗的生物制剂,治疗1周内,大部分GPP患者可达到皮肤无可见脓疱、皮肤症状清除或几乎清除的目标,起效迅速。相较于现有治疗手段,新型生物制剂的优势是显而易见的。

无论是临床诊断、病情评估或是治疗,积累中国数据、讲好中国故事都非常重要。人种间的遗传差异、地域文化的差异等,对GPP疾病本身的异质性及其诊疗的复杂性造成影响。因此,国际上公认有效的诊断方法、评估工具以及治疗手段在中国患者群体中的适用性有待进一步探讨。

“我们希望有更多中国学者投身到GPP的研究中,积累更多中国患者的临床数据,为疾病的诊断、严重程度分类和治疗提供更多证据。”张春雷教授表达了其对GPP未来研究发展的美好愿景,“我也期盼有更多社会各界的力量来推动相关领域研究的开展,让更多的人关注GPP,尤其是从国家和政府层面予以重视,让更多的政策倾向GPP研究的发展,以便我们为患者提供更多的援助。”

采访报道审批编号:SC-CN-09156;有效期至2023年9月23日

采访视频审批编号:SC-CN-09160;有效期至2023年9月23日


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参考文献:

[1] 《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》编写委员会专家组. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(3): 187-195.

[2] Zheng M, et al. The Prevalence and Disease Characteristics of Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):5-12.

[3] 《我国泛发性脓疱型银屑病的患病率和疾病负担调查:一项基于全国2012-2016年城镇医疗保险数据的估算》,中华医学会第二十七次全国皮肤性病学学术年会,2021年6月.

[4] Choon SE, et al. Clinical Course and Characteristics of Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):21-29.

[5] Fujita H, et al. Diagnosis of Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):31-38.

[6] Burden AD, et al. Clinical Disease Measures in Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022, 23(Suppl 1):39-50.

[7] Iizuka H, et al. Pathophysiology of generalized pustular psoriasis. Arch Dermatol Res. 2003, 295 Suppl 1:S55-9. 

[8] Bachelez H, et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med . 2021, 385(26):2431-2440.


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