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“从石家庄、长沙、南京、杭州到长春，由中华医学会和中华医学会心血管病学分会（CSC）于2019年创办的4C大会，始终秉持初心，融汇全国心血管病专家的集体智慧，传递前沿资讯，探讨心血管病防治实践中面临的难点，提高诊疗水平，改善了心血管病患者的临床预后与生活质量。”5月12日，在第五次中国临床心血管病学大会（4C会）上，大会主席、CSC主任委员、中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士指出，我国心血管病学领域的新技术、新方法日新月异，不断取得新突破，随着我国循证医学证据的不断积累，心血管病的临床诊断也更加精准，疗效更加可靠。
韩雅玲院士
近年来，通络干预在抗动脉粥样硬化（AS）、防治急性心肌梗死（AMI）等领域开展了系列研究并取得了非常重要的研究突破。本次4C大会上，中国工程院、山东大学齐鲁医院张运院士整体回顾了通心络CAPITAL研究的方案设计与研究结果，中国医学科学院阜外医院杨跃进教授围绕通心络胶囊防治AMI心肌无复流/再灌注损伤的系列基础与临床研究作了系统介绍。通心络胶囊相关内容为临床带来了很多思考和启示，实现了通络干预防治心血管病的重大突破。本报摘录报告要点如下，以飨读者。
张运院士：CAPITAL开启中医药研究新篇章，通心络提供抗动脉粥样硬化中国证据
张运院士
积跬步、成千里，通心络抗AS循证研究二十余载科研耕耘
动脉粥样硬化（AS）作为心脑血管疾病的病理基础，其导致的心脑血管疾病目前已成为全球人口死亡的首位原因。作为抗AS治疗的基石，他汀类药物对于动脉粥样硬化心血管事件的一级和二级预防具有良好疗效。然而，即使采用高强度的他汀类药物治疗，仍有部分动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者存在心血管事件的残余风险。他汀剂量加倍后LDL-C水平仅降低6%，且长期大剂量他汀治疗可导致新发糖尿病、肌病/肌溶解、出血性卒中、肝功能损害等不良反应。因此，寻找安全、有效的抗AS新药势在必行。
张运院士介绍，早在1996年，通心络胶囊就被国家食品药品监督管理局批准用于治疗心绞痛和缺血性卒中。前期的基础研究发现，通心络通过降脂、抗氧化和抗炎作用缩小和稳定AS斑块。在临床研究方面，杨跃进教授完成的“通心络胶囊防治急性心肌梗死介入治疗后心肌无复流的临床研究（ENLEAT试验）”显示，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊，显著降低了心梗术后心肌无复流发生率，缩小心肌梗死面积。
张运院士强调，鉴于当时仍缺乏通心络胶囊抗AS作用的大规模、多中心临床研究证据，经过专家组的科学制定，启动了全国性的“应用通心络干预颈动脉斑块的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究”，简称CAPITAL研究。
独运匠心、高瞻远瞩，CAPITAL研究遵循临床实际取得重磅成果
CAPITAL研究的主要观察终点是用药24个月后双侧颈动脉12个测量部位平均颈动脉内膜中层厚度（IMT）的年平均变化率的组间差值。次要观察终点包括用药24个月后颈动脉斑块最大面积、血管重构指数、血脂水平、高敏C反应蛋白以及首发主要心血管事件复合终点。
CAPITAL研究的主要纳入标准为超声检查存在非钙化性颈动脉斑块，对基础疾病、服药情况并未进行严格限制。张运院士介绍到，CAPITAL研究共纳入我国18个省35家临床中心的1212例受试者，所有受试者随机分为通心络组（N=607）和安慰剂组（N=605）。两组患者，基线时50%以上都有高血压史，约20%有糖尿病史。入组前，多数患者已经接受了基础西药治疗（如阿司匹林、他汀类药物、ACEI/ARB、钙离子拮抗剂等）。“在纳入患者时，并未因既往治疗可能造成的治疗空间少而将其排除，此做法符合临床实际与医学伦理要求。”张运院士强调，上述药物本身就会对IMT造成影响，因此在西药治疗的基础上，通心络胶囊是否还能够进一步干预AS斑块变化，是本研究的重磅突破之一。
研究结果显示，尽管两组患者均在接受基础西药治疗，但安慰剂组的IMT在持续上升，而通心络组的IMT则倾向下降。24个月时，通心络组和安慰剂组的平均IMT年变化率分别为-0.00095mm（95%CI：-0.00330 ~ -0.00141）和0.01312mm（95%CI：0.01076 ~ 0.01548），差值为-0.01407（95%CI：-0.01740 ~ -0.01073，P<0.001），存在显著性差异。
在次要终点方面，与基线比较，通心络组治疗24个月时颈动脉长轴和短轴最大斑块面积分别减小0.513 mm2和0.234 mm2，而对照组分别增加1.671 mm2（P=0.003）和3.301 mm2（P＜0.001）。同时，与对照组相比，通心络组在12个月和24个月时血管重构指数均明显降低。在首发主要心血管事件方面，通心络组的主要心血管事件首发时间显著晚于对照组，发生率也显著降低，分别为7.7%和13.2%（P=0.002），尤其通心络组的不稳定型心绞痛发生率明显少于安慰剂组（P=0.005）。在安全性方面，两组之间药物相关副作用无显著差异，证实了通心络的用药安全。
研究设计打破传统桎梏
通心络抗AS获国际认可
与国内既往大型临床研究相比，CAPITAL研究更全面地对IMT、斑块面积和血管重构指数、心血管事件等多项指标进行了分析比较，同时遵循基本伦理原则，未限制可能影响临床试验结果的降压、降脂、降糖等基础西药治疗。张运院士表示，这是一项挑战，也充分凸显了CAPITAL研究打破传统桎梏，毫无疑问，通心络胶囊抗AS疗效更为耀眼。
总结以上内容，张运院士指出，CAPITAL研究表明，对于亚临床AS患者，在常规治疗基础上加用通心络胶囊可延缓颈动脉IMT、斑块面积和血管重构的进展，且安全性良好。
张运院士进一步强调，任何一个有效的抗AS药物，二级预防的疗效必定远超一级预防。但在亚临床AS、心血管病风险高危的患者中，通心络胶囊治疗仍然取得了与二级预防一致的结果，即明显降低患者不稳定型心绞痛的发生率及整体复合心血管事件发生率，这一结果非常重要。
2019年，CAPITAL研究的成果发表在国际知名杂志《Nature》的子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，引起了国内外学界的广泛关注。中国科学院葛均波院士发表评论指出，“张运院士为我们找到了阻断动脉粥样硬化发生发展的钥匙”；中国中医科学院院长、中国工程院黄璐琦院士在影响因子12.31的《Pharmacology Therapeutic》杂志上发表综述，指出“CAPITAL试验显示出通心络能减少斑块面积和血管重构指数，且无显著的副作用”这一结论，对CAPITAL研究表示充分肯定。
杨跃进教授：通心络双重、双向保护心血管内皮和心肌细胞，解决无复流国际难题
杨跃进教授
保护内皮细胞结构和功能
是防治心肌无复流的关键
介入治疗和药物溶栓是急性心肌梗死的首选治疗方案。然而，冠脉大血管开通不等于心肌组织再灌注，临床仍有30%~37%的患者在冠脉开通后仍然存在心肌无复流。此外，即便再灌注成功，患者也有可能出现再灌注损伤。“心肌无复流和心肌再灌注损伤是目前两大国际性难题。”
“尽管核心机制尚未明晰，但可以肯定的是，微血管堵塞是心肌无复流的主要原因。保护微血管内皮细胞的结构和功能，可能是心肌无复流防治的关键。”杨跃进教授指出，通心络胶囊的基本作用之一就是保护血管内皮。因此，通心络可能对心肌无复流有防治作用。
从基础到临床，
通心络防治心肌无复流效果明显
杨跃进教授团队首先在猪AMI模型上初步验证了通心络的药理作用。结果显示，通心络胶囊能够抗炎症细胞浸润，保护再流区微血管内皮细胞及微血管完整性，降低心肌炎症因子表达，减小心肌无复流和心梗面积。
在此基础上，杨跃进教授团队参与了中医药领域首个973项目课题“脉络学说构建及其指导血管病变防治基础研究”，并提出研究假说：通心络可能具有保护微血管内皮结构和功能、改善心肌灌注、缩小心肌无复流和梗死范围、保护心功能和预后的作用。为验证该假说，先后完成了7项实验研究与1项多中心随机双盲临床试验。
☆机制探索：通心络保护微血管内皮结构和功能，减少心肌无复流发生
杨跃进教授团队采用组织病理、免疫组化、分子生物学等手段，初步明确了通心络在AMI/再灌注模型中的作用与机制。研究发现，通心络预给药后，可缩小无复流面积80%，缩小梗死面积30%，且该作用可被内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂消除。研究还证实，通心络可通过激活蛋白激酶A（PKA）通路，增加eNOS磷酸化，发挥保护微血管内皮结构和功能的作用。
进一步研究发现，通心络还可通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血小板表面P-选择素（P-selectin）表达发挥抗炎作用；通心络具有抗心肌细胞凋亡的功效；通心络还可降低微血管渗透性，减轻组织、细胞和线粒体水肿，抑制水通道蛋白的表达。
杨跃进教授表示，以上研究表明通心络的主要作用及机制为：激活PKA通路，增加eNOS磷酸化和活性，提高内皮间连接蛋白表达，进而保护微血管内皮结构和功能、缩小AMI心肌无再灌注面积，减轻心肌出血、炎症、细胞凋亡，缩小梗死面积。
☆临床验证：通心络防治心肌无复流作用获临床研究证实
基于前期的机制探索，杨跃进教授牵头开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究（ENLEAT试验），旨在评估AMI患者在急诊PCI术前及术后服用通心络胶囊对心肌无复流的防治效果。
结果显示，患者行PCI手术前及手术后，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊可明显降低ST段抬高幅度（P =0.0016），加速ST段回落速度（P=0.0021），降低心电图无复流发生率达36.6%（34.26% vs. 54.05%，P=0.0031）；改善心肌血流灌注，缩小心肌梗死面积，改善了再灌注后心功能。
☆进一步探寻：通心络对内皮细胞和心肌细胞具有双重、双向保护作用
为探索通心络作用机制的直接证据，杨跃进教授团队开展了进一步的基础研究。研究结果显示，通心络能够抑制心脏微血管内皮细胞（CMEC）凋亡，减少凋亡相关蛋白的表达，且这种作用能够被MEK/ERK通路抑制剂消除。由此推断，通心络可通过激活MEK/ERK通路，促进自噬、减少凋亡，发挥直接保护CMEC的作用。
课题组开展的蛋白组学研究发现，通心络能够保护24种心肌微血管内皮细胞所靶向的细胞因子，最为主要的4种分别是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、神经调节蛋白（NRG-β1）、血管生成素样蛋白4（ANGPTL-4）、血管内皮生长因子（VEGF）。这4种细胞因子中，既往对ANGPTL-4的研究较少，因此杨跃进教授团队对该因子开展了进一步的研究。结果显示，通心络可激活PPARα/Angpl 4通路，保护心肌微血管屏障功能。
课题组另一项对冠脉永久性结扎的研究同样表明：通心络通过激活AMPK/mTOR通路，促进血管再生，抗心肌凋亡，促心肌自噬，从而能增强心脏功能，缩小心梗面积。
为探索通心络是否可直接保护心肌细胞，杨跃进教授团队同步开展的相关基础研究结果发现，通心络通过激活miR-128-3P/ p70s6k1信号通路，直接保护缺血再灌注损伤的心肌细胞。与此同时，课题组还发现，通心络预处理的心肌细胞，能够通过外泌体水平转移linc-ROR，从而激活CMECs中的p70s6k1/eNOS信号通路，说明通心络直接保护心肌细胞的作用是通过释放外泌体实现的。
此外，杨跃进教授团队开展了进一步的细胞和动物研究，首次发现，心肌细胞能够对话（crosstalk）内皮细胞，是强化保护心肌细胞的机制。同时该研究再度证实了通心络激活p70s6k1/eNOS信号通路在心肌缺血再灌注(I/R)模型心肌保护中的作用，揭示了linc-ROR/p70s6k1/eNOS通路是I/R心肌强化保护的核心机制。
杨跃进教授表示，通心络可以通过保护心肌细胞来保护血管内皮细胞，得到保护的内皮细胞也会反过来保护心肌细胞，证实通心络具有对内皮细胞和心肌细胞的双重、双向保护作用。
“心三联”方案有望预防心脏破裂
“尽管AMI已进入再灌注治疗时代，但是死亡率仍然没有降到零。”杨跃进教授指出，机械并发症作为再灌注治疗后患者死亡的主要原因，全球范围内都没有相关指南推荐。为解决这一临床难题，杨跃进教授团队创新性地提出了“通心络胶囊+负荷他汀+尼可地尔”的“心三联”方案。
“2015年，中国医学科学院阜外医院心内科重症监护室（CCU）共收治AMI患者959例，死亡17例（心脏破裂8例，占比47%）。”杨跃进教授指出，2016年开始，对高度怀疑有心脏破裂风险和病情比较重的患者都使用“心三联”方案。观察发现，2016年CCU收治AMI 1010例，共死亡15例（1.49%），其中心脏破裂3例（占死亡20%），且均为发病12小时内的患者。
为了验证此假设，团队开展了动物实验，初步结果发现，“心三联”方案可协同抑制巨噬细胞TRAF6/P65/CEBP/β通路减少MMP9表达和其介导的心肌成纤维细胞铁依赖性死亡，从而抑制心肌梗死后心脏破裂，降低心梗死亡率。
通心络胶囊在临床应用的五大指征
综合以上循证医学证据，结合多年临床实践，杨跃进教授总结出通心络胶囊在临床应用的五大指征：
所有AMI（STEMI）患者：有指征。
所有AMI并发了心肌无复流（上抬ST段回落不良）的患者：必须使用！
所有AMI晚期PCI或溶栓成功者：有望预防心脏破裂！
所有AMI未行冠脉再通治疗者：可望预防其并发症和心脏破裂！
AMI病情越重越该应用：可能救命！
通心络研究二十余载风风雨雨，坚守医者初心传承中医精华。张运院士团队、杨跃进教授团队潜心、持续的研究，为通心络胶囊的临床应用及中医药国际化开创了一条创新发展之路，更为解决国际心脑血管领域临床难题提供了新思路。
通络药物系列基础与临床研究的成功经验，也为中医药的传承与创新带来更多启示，为推动中医药科技创新体系建设和学科发展提供有益借鉴。相信在多学科领域专家的共同努力下，中医药现代化创新发展必将为患者带来更多福音。
第五次中国临床心血管病学大会现场（4C会）
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