虽然SGLT2i已可用于晚期CKD患者,且当eGFR继续下降时也不必停药,但并未被推荐用于透析期患者。然而透析患者CVD的风险最高,从有效的心脏保护治疗中将获益最多。此外,虽然同为透析患者,PD患者的心血管风险管理有其独特之处。首先,腹膜透析液大多含有葡萄糖,可在全身和腹膜局部产生不良的代谢影响。其次,容量控制是PD患者管理的重要指标,而PD患者的盐和液体清除策略显然与血液透析患者有很大不同。第三,PD患者的容量和毒素清除与RKF息息相关,RKF的丧失是PD患者全因死亡和CVD死亡的重要原因。因此,在PD患者中改善心血管预后、保护RKF和保护腹膜功能的益处是相互关联、相辅相成的。

既往认为,由于SGLT2几乎仅表达在肾脏中,因此,当eGFR降低时由于正常肾单位数量减少,SGLT2i的作用会大大减弱。然而SGLT2i可能的心肾保护机制涉及众多方面,除降糖外,还包括利钠利尿作用减轻容量和降压,改善心肌能量代谢,抗血小板,抗炎症、纤维化和氧化应激,保护内皮功能等。因此即使在透析患者中,SGLT2i也可能在降低CVD和死亡风险等方面直接和间接地发挥有利作用。

SGLT2i主要通过抑制近端小管重吸收葡萄糖来降低血糖,可造成40～80 g/d克的尿糖丢失[20]。除了重吸收葡萄糖,SGLT2还负责近端小管约5%钠的重吸收,因此SGLT2i促进了尿糖、尿钠排泄,并导致渗透性利尿,减少血容量和前负荷,这对尚存RKF的PD患者的容量管理显然是有益的。SGLT2i还通过降低血压和动脉硬化来减轻后负荷,从而改善心力衰竭(HF)患者的心内膜下血流。在肾脏内,SGLT2i介导的排钠作用增加钠流向致密斑,激活管-球反馈,导致入球血管收缩降低肾小球压力,减少白蛋白尿[21],这有助于在保持尿量的同时减少PD患者的尿蛋白损失。即使在肾功能不全SGLT2i的尿糖作用减弱时,上述血流动力学效应也会发生[22]。

心肌细胞内的Na+和Ca2+浓度升高是CVD死亡和HF的早期标志和驱动因素;线粒体内钙则是ATP合成和抗氧化酶途径的激活剂,在猪模型中增加线粒体钙浓度可预防猝死和HF。SGLT2i可通过抑制心肌细胞内Na+/H+交换通量降低心肌细胞内Na+浓度,进而导致细胞内Ca2+减少和线粒体Ca2+增加,产生直接的心脏效应[23]。除了抑制葡萄糖的重吸收,SGLT2i还可通过直接的胰岛α细胞效应升高胰高血糖素并降低胰岛素,促进酮体生成[24]。酮体可被心脏自由吸收,并可作为心肌能量生成的高效底物,这种代谢底物的转变可改善心肌的能量利用。血小板在动脉粥样硬化形成和心肌缺血中起着关键作用,高血糖状态下,中性粒细胞来源的S100钙结合蛋白A8/A9与晚期糖基化终产物受体相互作用,导致白细胞介素6(IL-6)增加,刺激血小板生成素生成,升高血小板。SGLT2i通过降糖和抗炎两条途径抑制血小板产生,改善血栓前环境[22,25]。

慢性低度炎症被认为是T2DM及其并发症的关键特征[26]。总脂肪量增加和内脏肥胖时,脂联素减少,脂肪细胞、巨噬细胞和免疫细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6,促进低度炎症、氧化应激和内皮功能障碍,TNF-α和IL-6还可刺激肝脏产生超敏C反应蛋白(hsCRP)加重炎症反应,并通过诱导纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)和血管细胞黏附分子1促进内皮功能障碍。此外,脂肪组织合成瘦素会导致钠潴留和血浆容量增加,并诱导心脏和肾脏局部的炎症和纤维化[27]。在一些对T2DM患者使用SGLT2i的小型探索性研究中发现,瘦素的下降与脂联素的升高形成鲜明对比,hsCRP、TNF-α、IL-6和干扰素γ等血清炎症标志物及PAI-1水平也略有下降[26]。糖尿病状态下肾小管通过SGLT2增加对葡萄糖的摄取,导致氧化应激、炎症和纤维化及凋亡基因的表达增强。在糖尿病肾病动物模型中,SGLT2i除了在肾脏水平减少以上炎症基因的表达,同时还减轻了肾脏病的组织学表现以及肾小球和肾小管间质的损伤[28]。

SGLT2i除了有益的全身效应,在腹膜局部的保护方面也已有不少进展。在对人腹膜组织活检中发现了SGLT2的表达,并且随着PD持续时间的延长SGLT2的表达增加,在包膜性腹膜硬化症患者中可显著增强[29]。在小鼠的临床前研究发现,下调SGLT2可以改善腹膜的病理变化,因此,SGLT2i可能延缓腹膜功能的恶化[30]。向长期暴露于高糖透析液的小鼠模型的腹腔内注射达格列净,可显著降低流出液中转化生长因子浓度,减少腹膜增厚、纤维化和微血管密度,从而改善超滤[31]。Martus等[32]的研究表明,SGLT2i虽可显著增加PD小鼠的尿糖排泄、降低血糖并增加尿量,但并未减少腹膜对葡萄糖的吸收或增加渗透水转运和钠离子清除。进一步的试验表明[33],SGLT1/SGLT2双通道抑制剂可降低PD前60 min葡萄糖的吸收,而在120 min时溶质和水的跨腹膜转运没有差异。

综上,鉴于其多效性,SGLT2i可能是一种可以改善CVD风险、减缓PD患者RKF的下降并保护腹膜功能的治疗选择(图1)[34],但仍需更多的试验进行验证。

SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;PD:腹膜透析;CKD:慢性肾脏病

目前已注册多项临床试验以期探索SGLT2i在透析患者中的应用:(1)NCT06182839研究入组eGFR<20 mL/(min·1.73m2)尚未透析或已透析患者,随机接受卡格列净或安慰剂1年,对尚未接受肾脏替代治疗的患者,当他们进入透析或接受肾移植时将继续使用研究药物,以评估卡格列净对晚期CKD及维持性透析患者心脏结构和功能的影响。(2)NCT05374291研究评估达格列净的心肾保护作用及安全性,入组eGFR≤25 mL/(min·1.73m2)的晚期CKD患者、残余尿量>500 mL/24h的透析患者(至少已透析3月)以及eGFR≤45 mL/(min·1.73m2)的肾移植受者(肾移植后至少6月),主要结局为全因死亡、肾衰竭和HHF的联合终点。(3)NCT05614115研究旨在评估恩格列净在透析患者中的安全性和耐受性。(4)NCT05715814研究和NCT05250752分别评估恩格列净和达格列净在PD患者中的疗效、安全性及机制。(5)NCT05967156研究将评估恩格列净对仍有RKF的HF的透析患者的疗效,主要随访入组患者的心脏超声参数、前脑利钠肽水平和利尿量等。(6)NCT05671991研究评估恩格列净可否减少PD患者的腹膜葡萄糖吸收。(7)NCT04923295研究纳入20例平均转运和高转运的PD患者,观察达格列净治疗1月前后腹膜葡萄糖转运的变化,评估达格列净可否减少自腹膜透析液中吸收葡萄糖,从而改善超滤,并减少腹膜内的葡萄糖暴露。

SGLT2i主要的两个主要的不良反应是糖尿病酮症酸中毒和泌尿生殖道感染,均与尿糖相关。然而,由于该药的尿糖作用在CKD 3期后降低,因此在PD人群中上述两种风险反而明显下降。荟萃分析提示糖尿病患者应用SGLT2i发生酮症酸中毒及下肢截肢的风险与基线eGFR水平无关[35]。但SGLT2i在透析患者中的疗效和安全性仍有待评估。

小结:鉴于不断出现的SGLT2i的心肾和腹膜保护的证据和理论支持,在PD人群中使用SGLT2i似乎充满前景。但还需要更多严谨、样本量充足的临床试验以评估SGLT2i在PD患者中的疗效和安全性。