侯晓华，教授，主任医师，博士生导师。华中科技大学同济医学院附属协和医院大内科主任、消化科主任、内镜中心主任。亚洲神经胃肠病学和动力学会指导委员会常务理事，国际盆底疾病协会理事会常务理事，中华医学会胃肠功能性疾病协作组组长，中国医师协会消化医师分会副会长，中国医师协会中西医结合消化医师分会副会长，湖北省医学会副会长，湖北省医学会消化分会主任委员。发表SCI论文及摘要共110余篇，主持8项国家自然科学基金课题。

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种以腹痛和（或）腹部不适伴有排便习惯和（或）粪便性状改变为主要表现的胃肠功能紊乱性疾病。目前已有很多的研究对其发病机制进行探索，但仍未能阐明。现根据已有的研究发现IBS发病机制整理归纳如下。

1　胃肠动力异常

传统上IBS患者的腹泻或便秘被认为是胃肠动力异常所致，临床上应用胃肠动力调节药如西沙必利等治疗IBS 有一定的效果也支持了这一观点。Manabe等［1］研究则发现，IBS便秘型（IBS-C）患者的结肠传输速度明显减慢，而IBS腹泻型（IBS-D）患者的结肠传输速度则加快。此外，DuPont等［2］研究则发现，76%的IBS患者存在胃排空时间延长，提示了IBS具有下消化道乃至全消化道的动力异常。而胃肠动力异常同时也是多种因素相互作用的结果。（1）神经系统：肠神经系统主导，配合自主神经系统及中枢神经系统的共同参与调节胃肠动力；（2）炎症：消化道炎症及炎症介质可通过多种机制作用从而影响胃肠动力，如临床上可观察到感染后的胃肠道功能紊乱；（3）神经-内分泌系统：目前已有研究发现胃肠道动力异常与5-羟色胺（5-HT）系统［3］、内源性大麻素系统［4］、内源性阿片肽系统［5］的调节有着密切的关系。另外，胃肠道微生物群及其发酵产物也被发现对胃肠动力具有调节作用［6］，但是多种因素分别对胃肠动力的影响及相互作用机制也待进一步的研究。

2　内脏高敏感

内脏高敏感的定义为内脏对物理、化学或其他刺激高度敏感，主要表现为痛觉过敏。目前普遍认为，内脏高敏感是IBS重要的发病机制之一，直接参与患者腹痛症状的形成，有研究显示在高达60％的IBS患者中可观察到内脏敏感性的增加。肠道黏膜炎症、神经内分泌活性的改变和管腔内代谢过程都可能导致内脏高敏感的发展，其中已发现神经生长因子（NGF）的表达升高起着重要的作用并有可能作为一个治疗靶点［7］。已有研究证实IBS患者存在脑结构的异常，并有强有力的证据表明，内脏高敏感是IBS中枢性疼痛加重改变的结果［8］。目前尚未明确可诊断内脏高敏感的生物标志物，但已有研究提示Piezo2蛋白可能成为其中的候选［9］。

3　脑-肠轴相互作用

胃肠道在受到刺激后，神经信号传入到中枢神经系统，经由中枢神经系统接收及整合后，再经植物神经系统和神经-内分泌系统回传至肠神经或直接对胃肠效应细胞进行调控，是调节肠道吸收、消化、蠕动、感受等功能的重要网络。脑-肠轴功能障碍即可能导致神经系统的感知和反射的异常，导致胃肠功能障碍、内脏敏感性增加进而诱发IBS。目前研究发现，脑-肠轴相互联系主要由多种神经递质中枢神经系统与胃肠效应细胞间相互传递信号实现，神经递质如P物质（SP）、5-HT、血管活性肠肽（VIP）、一氧化氮（NO）等携带的信号可通过Cajal间质细胞（ICC）传递给平滑肌细胞，起到调节胃肠道平滑肌收缩作用［10］，从中也可推测出ICC是联系脑-肠轴的重要间质细胞［11］。另外有证据显示肠道微生物也参与了脑-肠轴相互联系，详细机制仍待进一步研究［12］。

4　肠道菌群紊乱及代谢异常

人体肠道内具有庞大的菌群，健康人的肠道菌群具有维持肠道稳态的作用，并可通过菌群间相互拮抗以防止病原体生长，是极其重要的肠道生物屏障。Shukla等［13］研究发现，相对于健康控制组，IBS患者乳酸菌、双歧杆菌数目减少，而多形拟杆菌、铜绿假单胞菌的数目则增加。其中IBS-D患者的菌群紊乱最为显著。Ringel-Kulka等［14］研究发现，IBS患者结肠pH相对健康人群明显降低，发酵明显增强，近端结肠尤为明显，而小肠无明显改变。此外，有报道相比于健康人群，IBS患者出现小肠细菌过度生长（SIBO）的比例更大［15］。在根除SIBO 治疗后IBS症状可得到部分缓解，也提示了IBS和SIBO间有一定的关联［16］。有meta分析显示，口服益生菌可减少肠道运输时间，增加粪便频率并改善一些与便秘相关的疾病症状［17］。Tap等［18］通过16S rRNA测序研究提示了IBS症状严重程度与肠道微生物丰富度呈负相关，进一步提供了更直接的证据。以上研究结果提示肠道菌群结构变化以及代谢异常与IBS密切相关，但具体机制仍待进一步探索。

5　胃肠道感染与炎症

流行病学调查显示,部分IBS患者有急性胃肠炎的病史，3%～36%的患者在被肠道细菌、病毒或寄生虫感染后，在感染消退以后仍存在持续的IBS样症状，称为感染后肠易激综合征（PI-IBS），可能是肠道急性感染后迁延所致的长期慢性炎症状态［19］。部分炎症性肠病(IBD)缓解期患者也可能会出现IBS样的胃肠道症状［20］，这一现象也支持了上述的推论。引起PI-IBS 的机制尚不清楚，但可能包括残留炎症或黏膜免疫细胞、肠嗜铬素和肥大细胞、肠神经和胃肠道微生物的持续变化［21］。也有研究通过评估Toll样受体的表达和激活，发现了患者先天性免疫应答的增加［22］，这些发现共同提示了免疫激活可能在IBS的发病机制中起着至关重要的作用。

6　食物因素

IBS患者症状的诱发及加重常与饮食相关，并有研究已验证了两者之间存在联系［23］。目前考虑其中的机制包括：食物对肠道的刺激作用、吸收不良、食物不耐受、食物过敏以及食物影响肠道菌群的结构及代谢等。饮食因素一直是IBS发病相关的热点［24］，研究显示，有高达84%的受调查IBS人群报告症状的发生具有饮食相关性，其中含有不被完全吸收碳水化合物的食物、富含生物胺的食物、组胺释放食物及油炸和高脂肪食物均与IBS症状具有相关性，此外还发现了患者报告其胃肠道症状相关的食物种类数量与其IBS症状严重程度呈正相关。英国国家卫生与保健优化研究所（NICE）针对IBS提出健康管理包括健康的饮食习惯，增加体力活动，并遵循简单的饮食建议，如经常进餐、彻底咀嚼饭菜、避免错过进餐和充足的液体入量。限制咖啡因、酒精、辛辣食物和脂肪食物的摄入。而针对IBS患者管理所开发的低可发酵的低发酵性低聚糖、双糖、单糖、多元醇（FODMAPs）饮食在研究中表现出能够缓解IBS患者胀气、腹痛、肠道排气症状［25］，验证了通过饮食控制治疗IBS的作用及巨大潜力。

7　精神心理因素与中枢神经失调

研究显示相比于健康人群，IBS患者报告的受虐待率（如身体的、性的和情感的等）更高，伴随更高的焦虑、抑郁得分及更严重的躯体症状。而在IBS患者中，具有被虐待经历的人群有着更高的肠道症状困扰及严重程度和更差的生活质量［26］。其中的机制可能部分是由伴随的焦虑、抑郁所介导。Fr.ndemark等［27-28］研究表明疲劳症状在IBS患者中更为普遍，尤其是在具有严重IBS症状和焦虑、抑郁的患者。并且有报道情绪压力可对肠道微生物群产生影响，进而引起内脏疼痛［29］。精神、心理异常在IBS发病机制中起着重要作用，患者常伴有焦虑、抑郁、神经质、躯体化障碍、疲劳及睡眠障碍等症状，由此可推论IBS是一种心身疾病，精神心理因素通过影响神经-内分泌-免疫功能的失衡增加了内脏敏感性，进而诱发或加重IBS症状。

8　遗传及基因多态性

在早期的研究中，调查IBS的非肠道症状时发现，33%的IBS患者有家庭成员也患有IBS，而这一数字在对照组中只有2%，提示了IBS具有家族聚集性［30］。在Kalantar等［31］和Saito等［32］的研究中对IBS患者和健康人群的亲属进行了调查，并且确定了IBS 患者亲属具有更高的比例患有IBS。在Saito等［33］的另一项研究中进一步显示，IBS家庭聚集性并未牵涉到配偶。瑞典全国范围的一项大型病例队列研究中显示，IBS患者的一级、二级、三级亲属均有更高的IBS比值比［34］。以上研究共同提示了共享基因或共享环境暴露对IBS发病的作用。现有的研究已证实遗传易感性在IBS亚型的发病及症状的严重程度等方面具有重要作用，并已发现多种与IBS相关的基因型［35］，不同的基因通过不同的分子机制，共同影响脑-肠相互作用参与IBS的形成。而不同的IBS 亚型与基因多态性也有着密切的联系［36-37］。

9　结语

根据已有的研究可证实，有多种错综复杂的因素同时参与IBS的发病机制并相互影响，完整的发病机制由于其复杂性至今尚未能阐明。因此，IBS发病机制的探索仍需进一步完善，对于发现新的治疗靶点及制定最佳治疗方案有着极大的指导意义，其临床反馈也必将能让我们对IBS 有更深刻的理解。而在IBS的临床管理中，医生不应仅着眼于改善症状药物的使用，同时也需对患者的饮食习惯、情绪导向等作出建议及指导。

参考文献（略）

来源： 中国实用内科杂志