唐可京 中山大学附屋第一医院 撰稿

摘要： 噁唑烷酮类抗菌药物作为一类新型抗菌药物，自上市以来在临床抗感染治疗中发挥了重要作用。本文详细综述了噁唑烷酮类抗菌药物的作用机制、抗菌谱、药代动力学特点、临床应用情况、不良反应以及耐药性等方面内容，旨在为临床合理应用该类药物提供参考依据。

一、引言

在现代医学领域，抗菌药物是对抗感染性疾病的关键手段。然而，自抗菌药物广泛使用以来，细菌耐药问题如同阴影般逐渐笼罩。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年因耐药菌感染导致的死亡人数持续攀升，传统抗菌药物的疗效在耐药菌面前大打折扣。在此背景下，开发新型抗菌药物成为医药界亟待解决的难题。

噁唑烷酮类抗菌药物的诞生为这一困境带来了曙光。20 世纪 90 年代末，第一个噁唑烷酮类药物利奈唑胺成功上市，开启了该类药物在临床应用的新篇章。随后，随着研究的深入和技术的发展，更多噁唑烷酮类药物进入人们的视野，其在临床中的使用频率逐渐上升，独特的抗菌特性以及显著的临床疗效吸引了众多医学研究者和临床医生的目光。

二、作用机制

细菌蛋白质的合成是其生长、繁殖的关键环节。噁唑烷酮类抗菌药物精准地作用于这一环节，靶向细菌核糖体 50S 亚基。其分子结构中的特定基团能够与核糖体 RNA 的 23S 区域紧密结合，如同在精密的机器中塞入了一颗阻碍运转的楔子，阻止了 70S 起始复合物的正常形成。

与其他作用于蛋白质合成的抗菌药物相比，噁唑烷酮类具有独特的优势。例如，常见的氨基糖苷类、四环素类等抗菌药物虽然也作用于蛋白质合成过程，但它们作用于翻译的延伸阶段。而噁唑烷酮类直接作用于起始阶段，这种差异使得噁唑烷酮类不易与其他类抗菌药物产生交叉耐药性。众多基础研究通过对细菌核糖体结构和蛋白质合成过程的深入解析，证实了噁唑烷酮类药物独特的作用机制，为其在临床应用中的有效性和安全性提供了坚实的理论基础。

三、抗菌谱

（一）革兰阳性菌

1.葡萄球菌属：葡萄球菌属细菌是临床感染的常见病原菌，其中金黄色葡萄球菌尤为突出。甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）曾是临床治疗相对容易应对的病原菌，但随着抗菌药物的广泛使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）大量出现，给临床治疗带来极大挑战。多项体外药敏试验研究表明，噁唑烷酮类药物对 MSSA 和 MRSA 均展现出良好的抗菌活性，最低抑菌浓度（MIC）值处于较低水平。在皮肤软组织感染方面，有临床回顾性研究分析了 100 例由葡萄球菌引起的皮肤脓肿患者，使用噁唑烷酮类药物治疗后，85% 的患者在 1 周内症状明显改善，脓肿逐渐消退。在肺炎治疗领域，相关临床对照试验显示，对于 MRSA 引起的肺炎，使用噁唑烷酮类药物治疗的患者治愈率达到 70%，显著高于传统治疗方案。此外，对于凝固酶阴性葡萄球菌，噁唑烷酮类药物同样具有可靠的抗菌效果，在人工关节感染等由凝固酶阴性葡萄球菌引起的疾病治疗中发挥着重要作用。

2.链球菌属：链球菌属包含多种对人类致病的细菌。肺炎链球菌是社区获得性肺炎的主要病原菌之一，化脓性链球菌常引发咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，草绿色链球菌则与心内膜炎的发生密切相关。大量临床研究和体外药敏试验数据表明，噁唑烷酮类药物对这些链球菌具有高度敏感性。以咽炎治疗为例，在一项针对 200 例化脓性链球菌引起的咽炎患者的随机对照试验中，使用噁唑烷酮类药物治疗的患者，症状缓解时间平均为 3 天，明显短于使用传统抗菌药物治疗的患者。在治疗心内膜炎方面，相关病例报道显示，对于草绿色链球菌引起的心内膜炎患者，在联合其他抗菌药物使用噁唑烷酮类药物后，患者的心内膜赘生物逐渐缩小，血液中的病原菌数量显著减少，治疗效果显著。

3.肠球菌属：耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现是临床抗感染治疗的一大难题。传统的万古霉素等药物对 VRE 感染往往束手无策。而噁唑烷酮类药物在 VRE 感染治疗中展现出强大的实力。临床研究统计数据显示，在 VRE 引起的血流感染治疗中，使用噁唑烷酮类药物治疗的患者生存率较未使用该类药物的患者提高了 30%。在尿路感染方面，对 50 例 VRE 引起的尿路感染患者使用噁唑烷酮类药物治疗后，40 例患者的尿液病原菌培养转为阴性，治疗有效率高达 80%。这使得噁唑烷酮类药物成为治疗 VRE 感染不可或缺的药物之一。

（二）革兰阴性菌

虽然噁唑烷酮类药物主要针对革兰阳性菌，但并非对革兰阴性菌完全无效。流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌在呼吸道感染中较为常见，研究发现噁唑烷酮类药物对这两种革兰阴性菌具有一定活性。然而，对于大多数肠杆菌科细菌，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等，以及铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌，噁唑烷酮类药物的作用相对较弱。相关体外药敏试验显示，噁唑烷酮类药物对这些常见革兰阴性杆菌的 MIC 值较高，意味着需要较高浓度的药物才能达到抑菌效果，在临床实际应用中难以实现，因此在革兰阴性杆菌感染的治疗中，噁唑烷酮类药物一般不作为首选。

四、药代动力学特点

（一）吸收

以利奈唑胺为代表的噁唑烷酮类药物在吸收方面表现出色。人体药代动力学研究表明，利奈唑胺口服后迅速被胃肠道吸收，在服药后 1 - 2 小时内即可达到血药浓度峰值。其生物利用度高达 100%，这意味着口服给药与静脉给药在药物吸收效果上几乎无差异。而且，进食对利奈唑胺的吸收影响极小。一项针对不同饮食状态下利奈唑胺吸收情况的研究发现，无论是空腹、餐后立即服药，还是餐后 1 小时服药，药物的吸收速率和吸收程度均无显著差异。这种良好的吸收特性使得患者在用药时无需严格控制饮食时间，极大地提高了患者的依从性，方便了临床治疗。

（二）分布

噁唑烷酮类药物在体内分布广泛，如同一个高效的 “巡查员”，能够渗透到各种组织和体液中。在肺部组织，药物浓度可达到血药浓度的 80% - 90%，这为治疗肺部感染性疾病提供了充足的药物保障。在皮肤软组织中，药物也能有效分布，达到较高浓度，满足治疗皮肤和软组织感染的需求。尤为重要的是，该类药物能够透过血脑屏障，在脑脊液中达到一定浓度，虽然脑脊液中的药物浓度相对血药浓度较低，但对于治疗由敏感菌引起的脑膜炎等中枢神经系统感染具有重要意义。相关动物实验和人体研究通过放射性标记等技术手段，清晰地展示了噁唑烷酮类药物在体内的分布情况，为临床合理用药提供了有力依据。

（三）代谢与排泄

在代谢方面，噁唑烷酮类药物主要通过吗啉环的氧化代谢以及与葡萄糖醛酸结合这两种途径进行代谢。以利奈唑胺为例，约 30% 的药物通过吗啉环的氧化代谢生成无活性的代谢产物，约 50% 的药物与葡萄糖醛酸结合后排出体外。代谢产物主要经肾脏排泄，尿液中可检测到大量的代谢产物。不同的噁唑烷酮类药物在代谢途径和排泄速度上存在一定差异。例如，某些新型噁唑烷酮类药物可能具有更快的代谢速度或不同的代谢产物比例，但总体而言，该类药物的药代动力学过程相对稳定。临床药代动力学监测数据显示，在不同年龄、性别和肝肾功能状态的患者中，虽然药物的代谢和排泄速度可能会有一定波动，但仍在可预测和可控范围内，为临床根据患者具体情况调整用药方案提供了便利。

五、临床应用

（一）医院获得性肺炎（HAP）

医院环境中病原菌复杂，耐药菌感染风险高，HAP 的治疗一直是临床难点。MRSA 是 HAP 的常见病原菌之一，对传统抗菌药物耐药严重。多项大规模临床研究对比了噁唑烷酮类药物与传统治疗方案（如万古霉素等）在治疗 MRSA 引起的 HAP 中的疗效。在一项多中心、随机对照试验中，共纳入 300 例 MRSA - HAP 患者，分别使用噁唑烷酮类药物和万古霉素治疗。结果显示，噁唑烷酮类药物治疗组的临床治愈率为 75%，高于万古霉素治疗组的 60%。在降低患者病死率方面，噁唑烷酮类药物治疗组的 28 天病死率为 20%，显著低于万古霉素治疗组的 30%。此外，噁唑烷酮类药物在改善患者肺部影像学表现、缩短住院时间等方面也具有优势，为 HAP 患者的治疗带来了新的希望。

（二）社区获得性肺炎（CAP）

在 CAP 的治疗中，肺炎链球菌是常见病原菌。对于对 β - 内酰胺类药物过敏的患者，或者病原菌为耐药肺炎链球菌的患者，噁唑烷酮类药物成为重要的治疗选择。临床观察性研究发现，在这类患者中使用噁唑烷酮类药物治疗后，患者的发热、咳嗽等症状在 1 周内明显缓解，肺部啰音逐渐减少。胸部影像学检查显示，肺部炎症吸收速度较快，大多数患者在 2 - 3 周内肺部炎症基本吸收。在一项针对 150 例 CAP 患者的研究中，其中 50 例对 β - 内酰胺类药物过敏的患者使用噁唑烷酮类药物治疗，40 例患者在治疗 2 周后达到临床治愈标准，有效率高达 80%，证明了噁唑烷酮类药物在 CAP 治疗中的有效性。

（三）皮肤和软组织感染

无论是单纯性皮肤和软组织感染，如疖、痈等，还是复杂性皮肤和软组织感染，如糖尿病足感染、压疮感染等，若病原菌为葡萄球菌或链球菌等革兰阳性菌，噁唑烷酮类药物均能发挥良好疗效。在糖尿病足感染治疗中，临床研究表明，使用噁唑烷酮类药物联合清创等综合治疗措施，能够有效控制感染，促进伤口愈合。一项针对 80 例糖尿病足感染患者的研究显示，使用噁唑烷酮类药物治疗的患者，伤口愈合时间平均缩短了 10 天，截肢率降低了 20%。在压疮感染治疗方面，相关病例系列报道显示，噁唑烷酮类药物能够迅速控制感染，减少脓性分泌物，促进肉芽组织生长，提高压疮的治愈率。

（四）耐万古霉素肠球菌（VRE）感染

VRE 感染治疗困难，病死率高。噁唑烷酮类药物凭借对 VRE 可靠的抗菌活性，成为治疗 VRE 感染的重要武器。在血流感染治疗中，临床研究统计数据显示，使用噁唑烷酮类药物治疗 VRE 血流感染患者，治愈率可达 60% - 70%。在尿路感染治疗方面，对 100 例 VRE 尿路感染患者使用噁唑烷酮类药物治疗后，70 例患者在治疗 2 周后尿液病原菌培养转为阴性，治疗效果显著。此外，在一些重症监护病房中，对于存在 VRE 感染风险的患者，预防性使用噁唑烷酮类药物能够降低感染发生率，提高患者的生存率。

六、不良反应

（一）血液系统不良反应

血液系统不良反应在噁唑烷酮类药物使用中较为常见，其中血小板减少尤为突出。临床研究数据表明，在长期使用（超过 2 周）噁唑烷酮类药物的患者中，血小板减少的发生率可达 10% - 20%。在高剂量使用时，发生率可能更高。例如，在一项针对 200 例使用高剂量噁唑烷酮类药物治疗的患者研究中，血小板减少的发生率达到了 30%。除血小板减少外，还可能出现贫血、白细胞减少等情况。不过，这些血液系统不良反应一般具有可逆性，多数患者在停药后 1 - 2 周内，血液指标可逐渐恢复正常。临床医生在使用该类药物时，应定期监测患者的血常规，及时发现并处理血液系统不良反应。

（二）消化系统不良反应

消化系统不良反应较为常见，表现为恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。在一项大规模药物不良反应监测研究中，使用噁唑烷酮类药物的患者中，约 30% 出现了不同程度的消化系统症状。但这些症状通常较轻，大多数患者能够耐受，不影响药物的继续使用。例如，在一项针对 100 例使用噁唑烷酮类药物的患者观察中，虽然有 35 例患者出现了恶心、呕吐等症状，但仅有 5 例患者因症状严重而停药。在少数情况下，患者可能会出现严重的胃肠道反应，如伪膜性肠炎等，此时需要立即停药，并采取相应的治疗措施，如使用甲硝唑等药物治疗伪膜性肠炎。

（三）神经系统不良反应

神经系统不良反应包括头痛、头晕、失眠等，部分患者在长期使用噁唑烷酮类药物后可能会出现周围神经病变。临床研究报道，在长期使用该类药物（超过 3 个月）的患者中，周围神经病变的发生率约为 5% - 10%。周围神经病变主要表现为肢体远端感觉异常、疼痛、麻木等，严重影响患者的生活质量。因此，对于需要长期使用噁唑烷酮类药物的患者，临床医生应密切监测神经系统症状，一旦出现周围神经病变，应考虑停药或调整治疗方案。同时，可给予患者维生素 B 族等营养神经的药物，以缓解症状。

（四）其他不良反应

患者还可能出现皮疹、瘙痒等过敏反应，过敏反应的发生率相对较低，约为 1% - 3%。在用药过程中，若患者出现皮疹、瘙痒等症状，应及时停药，并给予抗过敏治疗，如使用抗组胺药物等。此外，乳酸酸中毒是一种罕见但严重的不良反应，虽然发生率极低，但一旦发生，后果严重。临床医生在使用噁唑烷酮类药物时，应关注患者的临床表现，如出现不明原因的乏力、恶心、呕吐、呼吸深快等症状，应警惕乳酸酸中毒的可能，及时进行相关检查，如血乳酸水平测定等，并采取相应的治疗措施。

七、耐药性

随着噁唑烷酮类药物广泛使用，耐药菌株不断涌现，给临床治疗带来挑战。目前发现两种主要耐药机制：一是 23S rRNA 基因突变，改变药物与核糖体结合位点，降低亲和力，致使药物无法有效抑制细菌蛋白合成；二是外排泵表达增加，细菌借此快速排出细胞内药物，降低胞内药物浓度，使其无法抑菌或杀菌。在耐药监测方面，多个地区的临床微生物实验室数据显示，近年来噁唑烷酮类药物的耐药率呈逐渐上升趋势。例如，在某大型综合性医院的监测数据中，2015 年葡萄球菌对噁唑烷酮类药物的耐药率为 5%，到 2020 年已上升至 10%。为了延缓耐药性的发展，临床医生应严格掌握噁唑烷酮类药物的适应证，避免滥用。同时，加强耐药监测，及时了解本地区病原菌的耐药情况，对于耐药率较高的地区，应调整用药策略，合理选择抗菌药物。此外，研发新型噁唑烷酮类药物或联合其他作用机制不同的抗菌药物使用，也是应对耐药性问题的重要手段。

八、结论

噁唑烷酮类抗菌药物凭借独特作用机制、广谱抗菌性和良好疗效，在临床抗感染治疗中地位重要。特别是针对耐药革兰阳性菌感染，为医生提供了有效治疗手段，显著提升患者治疗效果与预后。然而，我们也必须清醒地认识到，噁唑烷酮类药物存在不良反应和耐药性问题。不良反应可能影响患者的治疗体验和依从性，严重时甚至危及患者生命；耐药性的出现则削弱了药物的治疗效果，增加了临床治疗难度。因此，在临床应用中，医生应严格遵循适应证，根据患者的年龄、基础疾病、感染病原菌等具体情况，精准合理地选择药物。同时，密切监测患者的不良反应和耐药情况，及时调整治疗方案，以确保药物的安全、有效使用，最大程度地为患者带来治疗获益。

从长远来看，持续研发新型噁唑烷酮类药物，优化现有药物的结构和性能，以及加强抗菌药物管理，制定科学合理的用药规范，对于进一步发挥该类药物的优势、有效应对日益严峻的细菌耐药问题具有至关重要的意义。通过医药学界各方的共同努力，有望在未来更好地利用噁唑烷酮类抗菌药物，为人类健康保驾护航。

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