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胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，被医学界称为“癌中之王”。它因其显著的免疫抑制特性而广受关注，且免疫微环境的复杂性使其成为治疗中的巨大挑战。不同免疫细胞类型与肿瘤细胞群体之间的复杂相互作用，共同塑造了这一具有挑战性的肿瘤免疫微环境(TIME)，为肿瘤的免疫逃逸和耐药性提供了支持。因此，探索调控TIME的有效途径，以改善胰腺癌的免疫治疗效果，已成为临床研究的热点。
2025年2月3日(当地时间)，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授、施思教授，于期刊Theranostics发表题为“The TMBIM1-YBX1 axis orchestrates MDSC recruitment and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer”的论文。该研究报道了跨膜BAX抑制剂基序1(TMBIM1)在调节胰腺癌免疫微环境中的关键作用。研究表明，TMBIM1通过调节肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，抑制肿瘤的免疫逃逸，并显示出其作为胰腺癌潜在治疗靶点的巨大潜力。该发现为胰腺癌的免疫治疗提供了新的理论基础和治疗策略。
TMBIM1作为跨膜BAX抑制剂基序(TMBIM)超家族成员，在多种肿瘤类型中异常表达并对肿瘤进展发挥重要作用，特别是在晚期内体和溶酶体中充当钙通道的功能。然而，TMBIM1在胰腺癌进展中的具体作用和机制尚未得到深入研究。研究团队发现，TMBIM1在胰腺癌组织和细胞系中显著上调，并在体内外促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和生长。TMBIM1的表达升高会诱导MDSC的高浸润，并推动免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
图1. TMBIM1在胰腺导管腺癌(PDAC)中的作用
分子机制方面，研究人员发现TMBIM1与转录因子Y盒结合蛋白1(YBX1)结合，增强YBX1对PD-L1和CCL2基因启动子的亲和力，进而上调PD-L1和CCL2的表达，促进MDSC的浸润，形成免疫抑制的TIME。更重要的是，TMBIM1的敲低与抗PD-1疗法联合使用时，比单独使用抗PD-1疗法具有更强的抗肿瘤效果。以上发现表明，TMBIM1/YBX1轴是胰腺癌免疫逃逸的关键驱动因素，并通过上调CCL2和PD-L1的表达来塑造免疫抑制的TIME，突出了TMBIM1作为提高胰腺癌对免疫疗法敏感性的潜在治疗靶点。
复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授与施思教授为共同通讯作者，研究团队成员佟旭辉、肖明明与杨静为论文的共同第一作者。
来源：复旦大学附属肿瘤医院
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