患者男，72 岁，退休工人，因“反复咳嗽、喘息 10 年余，加重 1 d”于 2018 年 4 月 1 日入院。患者自 2008 年起出现咳喘，着凉、天气变化时易加重，2015 年外院查肺功能示极重度肺通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。诊断慢阻肺，规律吸入沙美特罗替卡松（50 µg/500 µg）1 吸 1 次/d（bid），仍旧气喘症状严重，遂间断口服泼尼松 10 mg 1 次/d（qd）。近 1 年因急性加重住院治疗 5 次。此次患者于 1 d 前受凉后出现咳嗽、喘息加重，静坐时气促明显，无发热。至外院抗感染治疗后无好转，收入我科。

既往诊断“高血压病”，长期服用“厄贝沙坦氢氯噻嗪”，血压控制尚可；“2 型糖尿病”，饮食控制。吸烟 40 包年，饮酒 40 年，戒烟、戒酒 10 年。

入院查体：体温 37.3 ℃，脉搏 88 次/min，呼吸 22 次/min，血压：125/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，端坐体位，轮椅推入病房。查体合作。浅表淋巴结未及肿大。桶状胸，呼吸动度减小。叩诊过清音，听诊右下肺呼吸音低，双下肺可闻及湿啰音，双上肺可闻及哮鸣音。双下肢无水肿。

实验室检查：血白细胞计数 11.2×10⁹/L，中性粒细胞计数 0.727×10⁹/L，嗜酸性粒细胞计数 0.013×10⁹/L，C 反应蛋白 96.7 mg/L，降钙素原 0.246 µg/L，白介素-6（IL-6） 39.07 ng/L。动脉血气分析：FiO₂ 25%，pH 7.427，PaCO₂ 40.5 mm Hg，PaO₂ 65.8 mm Hg，SaO₂ 93.5%，PaO₂/FiO₂ 263 mm Hg。痰培养：无菌生长；血真菌 G 试验：9.9 pg/mL，血真菌 GM 试验 0.13；血结核 T 细胞检测：<2 pg/mL。心电图：窦性心动过速，电轴右偏。超声心动图：右心房（52 mm×50 mm）和右心室（直径 34 mm）扩大，肺动脉高压（肺动脉压 46 mm Hg）。外院胸部 CT（2018-04-01）示：右肺支气管扩张，两肺肺气肿（图 1）。

入院诊断：① 慢阻肺急性加重；② Ⅱ型呼吸衰竭；③ 慢性肺源性心脏病；④ 高血压病（2 级，很高危）；⑤ 2 型糖尿病。

入院后多次调整抗细菌感染治疗方案，咳嗽气喘未见改善。查血清总 IgE 最高至 17960 IU/mL，曲霉特异性 IgE 正常（0.21 kU/L，参考值<0.35 kU/L 为阴性）。患者加用泼尼松每天 30 mg 治疗 5 d，症状改善不满意。实验室查血曲霉特异性 IgG 抗体弱阳性（102 AU/mL，参考值<80 AU/mL 为阴性，80～120 AU/mL 为弱阳性，≥120 AU/mL 为阳性），血清吸入及食物过敏原检测均为阴性，过敏原皮肤点刺试验阴性（含曲霉过敏原），多次检测嗜酸粒细胞绝对值最高 0.04×10⁹/L。临床考虑曲霉慢性感染及致敏导致的慢阻肺频繁急性加重，加用伏立康唑 0.2 g q12 h 抗真菌治疗第 2 天，患者气喘症状明显改善。继续治疗 2 周患者出院，出院后自行停用抗真菌治疗。4 个月后再次因慢阻肺急性加重入院，血 IgE 指标>1000 IU/mL，痰培养阴性，再次予伏立康唑口服后气喘好转。出院后继续口服伏立康唑治疗并随访 4 个月（口服伏立康唑 0.2 g bid+泼尼松 15 mg qd），吸入噻托溴铵喷雾剂 2 吸 qd+沙美特罗替卡松（50 µg/500 µg）1 吸 bid。随访半年余，复查血总 IgE 下降至 300 IU/mL，血曲霉特异性 IgG 抗体阳性（较前略升高，140 AU/mL），患者症状稳定，未再因慢阻肺急性加重而住院。伏立康唑治疗后患者改善情况见表 1。

图1　胸部 CT 检查像　

两肺明显肺气肿，局部见细小结节影和树芽征。

表1　慢阻肺患者应用伏立康唑后评分量表前后对比

在哮喘相关的指南中，将 5%～10% 经规范治疗后症状难以控制的哮喘称为“难治性哮喘”。而频繁急性加重的重度慢阻肺通过充分的治疗（包括糖皮质激素、抗生素）后，咳嗽、咳痰、气喘等临床症状不能有效改善，我们暂且将这称为“难治性慢阻肺频繁急性加重”。慢阻肺急性加重的常见原因有病毒、细菌感染等。值得注意的是，有 10%～20% 的慢阻肺急性加重患者对初始经验治疗反应不佳可能是真菌导致的。真菌定植、致敏和感染在慢阻肺急性加重发病机制中的作用已引起越来越多的关注。肺部真菌病中，临床最常见的真菌为曲霉。本文的患者在充分抗菌抗炎后，呼吸道症状无明显改善，结合曲霉特异性 IgG 抗体阳性，给予伏立康唑抗曲霉治疗疗效显著。因此，我们根据难治性慢阻肺频繁急性加重患者的临床表现及诊治过程，对其可能存在的曲霉感染、致敏、定植等危险因素进行进一步分析。

曲霉广泛存在于自然界中，曲霉分生孢子通过空气传播在气道中定植、致敏甚至感染，进而引起不同类型肺曲霉病。严重慢阻肺患者因反复急性加重导致纤毛功能障碍，气道对曲霉孢子的清除能力下降。有研究表明，慢阻肺患者下呼吸道标本分离出曲霉菌株的阳性率近 29%，而急性加重慢阻肺患者往往只能获取痰液进行病原学检测。另一项研究表明，慢阻肺患者痰标本曲霉检出率仅为 4.5%。长期应用广谱抗生素、口服或吸入糖皮质激素是慢阻肺患者发生曲霉定植的重要危险因素。本文的患者，因气喘严重，不能耐受气管镜检查，无法获得肺泡灌洗液标本，而多次痰培养未发现曲霉，没有曲霉定植的直接证据。但其主要特征为：极重度肺通气功能障碍，长期口服及吸入糖皮质激素，频繁急性加重，近期静脉应用抗生素及雾化治疗后，咳嗽气喘症状无好转。目前临床曲霉痰培养阳性率低，需要新型检测技术来提高不同类型呼吸道标本中曲霉检出的阳性率。

过敏原致敏定义为过敏原特异性 IgE 抗体或皮肤点刺试验阳性，两种检测方法具有很好的一致性，临床将其作为真菌致敏的严重哮喘、变应性支气管肺曲霉病的诊断标准之一。研究表明，13% 慢阻肺患者存在烟曲霉致敏。曲霉致敏的慢阻肺患者往往下呼吸道气喘症状严重，急性发作的风险也会增高。基于该难治性慢阻肺患者频繁急性加重的病情，我们考虑其是否存在曲霉致敏，但患者均不具备 变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA ）诊断的核心指标之一，即曲霉特异性 IgE 升高，也不具备其他条件（嗜酸性粒细胞增高或影像学符合 ABPA）。该患者的曲霉特异性 IgG 抗体均弱阳性，这能否作为曲霉致敏的证据还没有定论。因为曲霉特异性 IgG 抗体升高不仅见于 ABPA，更多见于慢性肺曲霉病（CPA）。CPA 患者的曲霉特异性 IgG 抗体明显高于曲霉定植组，揭示了 IgG 抗体在区别感染和定植的价值。本例患者的血 GM 实验均阴性，曲霉 IgG 抗体均弱阳性，但不具备 CPA 典型影像学特征（空洞、结节、浸润或纤维化），尚不能诊断 CPA。如何下结论，是临床医生面临的难题。

尽管本例患者曲霉定植、致敏和感染的诊断依据均不足，但在充分的抗感染和糖皮质激素治疗后，患者气喘的急性症状均未见改善。根据曲霉特异性 IgG 抗体弱阳性结果，加用伏立康唑抗曲霉治疗后，气喘症状明显缓解。患者在抗真菌治疗病情稳定后，复查血总 IgE 下降，血曲霉特异性 IgG 抗体却未下降，具体原因不明。指南及专家共识推荐 CPA、ABPA 的抗真菌治疗疗程至少需要 4～6 个月，有学者建议真菌致敏性哮喘需 8 个月以上。也有研究显示，37% 的 ABPA 患者在规范化糖皮质激素治疗后血曲霉特异性 IgG 抗体反而升高。119 例 CPA 患者在接受唑类抗真菌治疗 6 个月过程中，30% 的患者血曲霉特异性 IgG 抗体较基线升高。提示曲霉特异性 IgG 抗体对于 ABPA、CPA 疗效评估的价值仍待商榷。本例患者出院后由于症状缓解，自行停药，短期内再次发生慢阻肺急性加重，再次抗真菌治疗后症状缓解。坚持伏立康唑治疗 4 个月后，在随访的半年内，未发生慢阻肺急性加重。

众多研究表明，曲霉定植、致敏或感染对慢阻肺的症状和急性加重有重要影响。但目前临床上明确诊断困难重重。这需要临床、影像和检验等医生深入研究掌握这类患者的临床特征，开发和应用多种新的诊断方法，并制定合理的诊断标准来帮助临床处理此类情况。在当下，临床医生处理难治性慢阻肺急性加重时，要考虑有无曲霉感染、定植或致敏的可能，并立足现有条件进行诊断和鉴别诊断。在高度怀疑曲霉相关慢阻肺频繁急性加重，而又无法确诊时，经验治疗是一种临床选择。