近日，“例肝践影-肝癌临床实践交流项目”（以下简称“例肝践影“项目）全国总结会于云端成功举行，肝癌领域的专家学者齐聚一堂，通过学术报告结合临床实例分享，多角度深入探讨肝癌综合全程管理策略。本文整理病例并邀请专家进行点评，供读者学习。

“例肝践影“项目由中国医疗保健国际交流促进会、中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会主办，拜耳医药保健有限公司协办，旨在加强我国肝癌诊疗技术的发展，促进肝癌领域诊疗能力提升，让更多患者获益。项目在全国范围以临床案例为核心，邀请青年医生对肝癌领域的优秀病例进行分享，并由肝癌领域权威专家犀利点评，以此共同促进学科交流，加速我国肝癌系统治疗进展。

本期整理的病例——两程放疗联合瑞戈非尼加PD-1单抗治疗肝癌术后复发多发淋巴结转移，该例患者经过此方案治疗效果显著，目前获益已超过17个月。

病例简介

病史及诊断

患者中年男性，发现肝占位1个月。腹部MR示肝Ⅶ/Ⅷ段交界处肿物，考虑肝癌，纵隔心包旁及门腔静脉间淋巴结肿大，不除外转移（图1）。AFP 8.85 μg/L。乙肝大三阳40余年，未规律进行抗病毒治疗。

结合辅助检查诊断为肝脏Ⅶ/Ⅷ段占位，纵隔心包旁及门腔静脉淋巴结肿大，转移待排除，Child-Pugh A级；乙型病毒性肝炎。

图1  腹部MR

手术治疗

2018年11月，患者接受肝Ⅷ段及部分Ⅶ段切除，以及右侧纵隔心包旁、肝十二指肠韧带、门静脉与下腔静脉间淋巴结切除。术后病理示低分化肝细胞癌（HCC），门腔静脉间淋巴结及纵隔心包旁淋巴结转移（2/4）；肿瘤贴邻大血管，零切缘；微血管侵犯（MVI，M2），病理分期pT4N1。

由于存在零切缘，在术中进行瘤床放疗（电子线，6MeV，1550cGy，90%等剂量曲线）。

术后索拉非尼辅助治疗

中国医学科学院肿瘤医院的Ⅱ期研究结果显示，对于肝癌术后切缘<1 cm或存在MVI的术后高危患者，术后辅助放疗能够显著提高患者的OS和DFS。由于该例患者存在较多术后不良因素（零切缘、MVI、淋巴结转移、肿瘤最大径4.5 cm），故考虑行术后放疗。但因术后胸水吸收较慢，胸水的变化可能影响放疗靶区位置，因此一直未达到进行放疗的条件。术后在胸腔积液未吸收前，首先选择给予索拉非尼行一线靶向治疗。患者在术后规律复查胸部CT，胸腔积液逐渐减少，术后3个月胸腔积液完全吸收（图2）。

图2  术后CT复查

首次复发转移后行瑞戈非尼+局部放疗

术后索拉非尼靶向治疗3个月后复查，虽然胸腔积液吸收，但同时发现切缘位置复发及肝门、腹膜后等多处淋巴结转移。经MDT讨论，考虑到索拉非尼治疗进展，根据RESORCE研究，二线瑞戈非尼治疗可显著延长患者生存，故换用二线瑞戈非尼治疗。同时，目前病变可包括在放疗靶区范围内，放疗对肝癌原发灶和淋巴结转移的控制效果较好，可以争取在全身靶向治疗联合局部放疗的情况下，达到根治目的。

于2019年3月改用瑞戈非尼（160 mg QD），并对切缘及肝门、腹膜后等转移淋巴结进行根治性放疗，剂量为59.8Gy/2.6Gy/23f，同时对上至贲门旁下至肠系膜下动脉水平的贲门旁、胃左、肝门、腹膜后淋巴结引流区进行预防照射，剂量为46Gy/2Gy/23f。

放疗后1个月复查，复发转移部位疗效评价为完全缓解（CR）（图3）。在放疗后3个月持续二线瑞戈非尼治疗过程中，患者发生胃出血，出血可能原因包括：（1）肝硬化门静脉高压所致食管胃底静脉曲张；（2）术中、术后放疗部分胃及十二指肠有受累，患者经内镜下止血及对症治疗后胃出血完全好转，在此期间暂停瑞戈非尼治疗，总体放疗不良反应可控。

图3  放疗前、后腹部MR

二次复发后给予瑞戈非尼+特瑞普利单抗+二程局部放疗

一程放疗后3月（2019年8月）再次复查，首次复发转移部位仍维持CR，但出现锁骨上及纵隔淋巴结转移。经MDT讨论，仍考虑锁骨上及纵隔淋巴结转移来源于腹膜后淋巴结向上转移所致，因此考虑一方面在瑞戈非尼（160 mg QD）基础上加用特瑞普利单抗（240 mg，Q21d）以提高全身治疗的疗效；另一方面，复发部位仍能够完全包括在放疗靶区范围内，基于首程放疗肿瘤敏感性佳，给予局部再次放疗，以期再次达到根治性治疗。本次加用PD-1单抗治疗，为了提高放疗与PD-1单抗联合的疗效，本次局部放疗分割剂量大于首次：对双侧锁骨上及纵隔转移性淋巴结进行根治性放疗，剂量为45Gy/3Gy/15f；对双侧锁骨上及纵隔淋巴引流区进行预防照射，剂量为36Gy/2.4Gy/15f。

二程放疗1个月后复查，首次复发转移部分和二次复发转移部位疗效评估均为CR。患者在放疗结束后继续接受瑞戈非尼+特瑞普利单抗维持治疗。此后规律随访，原发灶及首次转移灶均无复发征象，纵隔及锁骨上始终维持CR。截至2021年3月，二程放疗后17个月，患者仍持续获益，达到了根治目的（图4）。

图4  二程放疗后瑞戈非尼+特瑞普利单抗维持治疗期间随访

患者在治疗全程进行规律抗病毒治疗。此外，在治疗期间对患者的AFP进行监测，基线AFP轻度升高，此后一直维持在正常低值水平（图5）。放疗期间和放疗后半年进行保肝治疗，ALT、AST在术后、放疗后出现一过性升高，其余均维持在正常水平。

图5  AFP动态监测

小结

本例患者的经验：（1）术后近切缘或零切缘、MVI+、淋巴结转移阳性患者，术后放疗是一个重要的选择；（2）放疗对肝癌淋巴结转移敏感，是首选的治疗策略；（3）瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗，同时联合放疗，全身与局部的联合是可为患者争取最佳生存的策略。

病例点评

宁波李惠利医院

陆才德教授

该病例充分地体现了放疗在肝癌治疗中的潜能，中国医学科学院肿瘤医院在这一领域积累了丰富的经验，也因此为患者带来了满意的疗效。与此同时，值得临床继续探讨的问题是，对于存在淋巴结转移的患者，靶向治疗前移是否能够带来更多的获益。

该例患者在初始治疗失败后，按照规范选择瑞戈非尼二线治疗，最后应用瑞戈非尼联合免疫治疗，获得了很好的效果。联合治疗已经成为肝癌治疗的主流，但在众多的“组合”中，如何选择更优的治疗方案，仍然需要不断积累临床研究数据。从目前的证据来看，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗可以为部分晚期肝癌患者带来良好获益。

对于单药一线治疗进展后的肝癌患者，可以在二线采用联合治疗。研究显示，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的客观缓解率（ORR）可达29%。同时，肝癌的转化治疗是当前的热点话题，根治性手术是转化治疗的目标，但手术治疗的时机仍存在争议。

此外，在这一病例的诊疗过程中，放疗的应用也同样令人印象深刻，在术中和复发转移后均选择了放疗对局部病灶进行控制。《肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020 版)》指出，对于术后存在窄切缘和MVI的患者，推荐行术后辅助放疗。放疗在肝癌治疗中也越来越广泛，对于不适合进行消融治疗、存在癌栓和淋巴结转移的患者，放疗能够获得良好的效果。

（本文由陆才德教授审校及点评）