本期作者：吕梦楠

侵袭性真菌病（IFD）指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。IFD是血液病患者中常见的并发症之一，严重影响患者预后，增加死亡率。了解IFD的临床特点、危险因素，早期预防、识别、诊断IFD并给予有效的治疗，将使更多患者受益。

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见的致病菌。近年来，由于唑类药物预防的广泛应用，毛霉菌等非曲霉属丝状真菌的比例逐渐升高。

早期识别IFD感染高危患者，有助于尽早给予相应预防及治疗以避免疾病发生发展。导致IFD的危险因素众多。

IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别（表1、2、3），具体诊断标准如下。

表1  侵袭性真菌病诊断级别和相应抗真菌治疗策略

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注：IFD为侵袭性真菌病；G为（1，3）-β-D葡聚糖检测；GM为半乳甘露聚糖检测；/表示不需要：^a确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估。

表2  确诊侵袭性真菌病的诊断标准

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注：^a在确诊患者的无菌组织中可采用聚合酶链反应检测真菌核酸帮助进一步确定病原。

表3  临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准

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影像学检查是目前IFD诊断的重要手段。侵袭性曲霉病（IA）胸部CT常出现伴或不伴晕征的致密、边界清楚病变，楔形和节段性或大叶性实变，结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成。

毛霉菌感染可能出现反晕征。肺孢子菌（PCP）肺炎的典型影像学特征为双侧弥漫性的间质浸润。

（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试验）为IFD早期诊断的重要筛选指标。但需注意假阳性及假阴性的发生。常见菌属检查结果如下表所示。

聚合酶链反应（PCR）及二代测序技术（NGS）检测真菌可作为辅助IFD诊断的微生物学证据。乳酸脱氢酶(LDH)水平升高常作为疑诊PCP的临床标志。

● 初级预防

指具有IFD高危因素患者，出现感染症状前预先应用抗真菌药物防止IFD发生。

初级预防推荐抗真菌药物：

● 再次预防

指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植治疗时，给予抗真菌药物以防止IFD再次发生。首选既往抗真菌治疗有效药物。

● 疗程

主要取决于患者IFD高危因素的改善，如接受化疗病例应覆盖粒细胞缺乏期，造血干细胞移植患者一般至少覆盖移植后3个月，合并GVHD接受免疫抑制药物治疗则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。

● 经验治疗

以持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药物治疗4~7 d无效作为启动治疗主要标准，适用于IFD高危患者。抗菌药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。

● 诊断驱动治疗

指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效持续中性粒细胞缺乏发热时，合并IFD的临床影像学标志和微生物学标志时，尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。药物选择原则参考经验治疗。

● 疗程

根据IFD证据而定，至少应用至体温降至正常、临床状况稳定，诊断驱动治疗应包括IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常。

突破性IFD指在应用抗真菌药物治疗期间，初级或再次预防7 d后至预防性治疗停止7 d内发生的任何IFD。主要致病菌为曲霉，其次为念珠菌、毛霉等。

发生突破性感染后，需积极寻找病因，除外因预防药物无效的真菌病原体二次感染、耐药真菌的感染、中心静脉置管的定植菌感染、预防药物未达到有效浓度等。同时可行支气管镜、病变组织活检、PCR、NGS等检查完善病原学结果。

对于因药物浓度不足所致，提高至有效浓度；排除药物浓度不足因素的患者，需更换抗真菌药种类；对明确菌种的患者，可参考体外药敏试验选择抗真菌药物种类。

目标治疗指患者达到临床诊断或确诊IFD标准进行抗真菌治疗。

● 念珠菌

推荐棘白菌素类作为侵袭性念珠菌病的首选药物。非危重症和无唑类暴露患者也可选择唑类。

患者不能耐受或无法获得上述抗真菌药物或耐药者，也可使用两性霉素B。

中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素B和伏立康唑治疗。若有明确的真菌种属鉴定结果，应以药敏试验指导治疗。

念珠菌血症不伴有粒细胞缺乏患者中，若初始治疗病情稳定、血培养转阴5~7 d后，可改用静脉或口服唑类药物治疗。念珠菌血症合并粒细胞缺乏且没有播散性病灶患者，应血培养转阴后至少再治疗2周，且感染征象消失、粒细胞缺乏恢复。中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周。

对确诊侵袭性念珠菌病患者应尽早拔除中心静脉导管，若因病情无法及时拔管，应考虑应用棘白菌素或脂质体两性霉素B。

● 曲霉菌

推荐伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑作为确诊/临床诊断侵袭性曲霉病的一线用药。对三唑类药物禁忌的患者，可应用两性霉素B、棘白菌素类作为替代用药。疗程推荐6~12周，并根据患者病情调整具体疗程。

肺外侵袭性曲霉病常见部位包括中枢神经系统及鼻窦、骨、心脏、眼睛、皮肤及软组织等。

中枢神经系统曲霉感染首选伏立康唑、艾沙康唑，有三唑类药物禁忌证的患者选用两性霉素B治疗。对于鼻窦曲霉感染的患者，首选伏立康唑和两性霉素B。

曲霉菌目标治疗常规推荐单药治疗，对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，可采用两种药物进行联合治疗。

● PCP

首选复方磺胺甲噁唑（SMZ）/甲氧苄啶（TMP），其他治疗方案包括氨苯砜联合TMP；克林霉素联合伯氨喹；阿托伐琨。

肾功能正常者的复方磺胺甲恶唑剂量为15~20 mg/（kg·d），分3次或4次静脉给药或口服，疗程推荐21 d。

棘白菌素类治疗或预防PCP的作用尚不明确。对于危重患者，可根据病情选择联用糖皮质激素。

适当减停免疫抑制剂，G-CSF应用和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗。

由于三唑类药物治疗窗窄、个体差异大，且血药浓度与疗效和毒性均有相关性，因此需行药物浓度监测寻找是否存在药物浓度不足导致真菌突破或药物浓度过高导致器官损伤。

另外，三唑类抗真菌药在体内代谢会抑制肝内CYP酶系活性，尤其是CYP3A4，而其也是免疫抑制剂重要的代谢酶，因此在HSCT患者中，需注意三唑类药物与免疫抑制剂间的相互作用。

参考文献：