本研究是自主开展的前瞻性Ⅱ期临床试验，评估阿得贝利单抗（PD-L1抗体）联合化疗序贯胸部放疗在ES-SCLC中的疗效和安全性。结果显示，中位OS达21.4个月，显著优于现有标准方案。研究进一步支持了“免疫治疗+TRT”在ES-SCLC的临床应用，也为SCLC的治疗模式提供了原创性中国证据，具有重要临床转化与科研价值。

这是一项Ⅱ期前瞻性临床试验旨在研究阿得贝利单抗（PD-L1抗体）联合一线化疗后序贯胸部放疗（TRT）在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的疗效和安全性。同时，还探索了与疗效潜在相关的生物标志物。

在山东省肿瘤医院招募了既往未接受过治疗的ES-SCLC患者。患者接受4~6个周期的阿得贝利单抗联合EP/EC方案。对治疗后有反应的患者按计划接受巩固性TRT（≥30 Gy，分10次；或≥50 Gy，分25次），后续阿得贝利单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件（AEs）。主要终点为总生存（OS）期。同时，对肿瘤组织和外周血进行了基因组和循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04562337。

从2020年10月至2023年4月，共招募了67例诊断为ES-SCLC的患者，均接受了至少一次治疗。所有患者均纳入疗效和安全性分析。45例患者按计划接受了序贯TRT。中位OS期和无进展生存（PFS）期分别为21.4个月（95% CI：17.2个月~未达到）和10.1个月（95% CI：6.9~15.5个月）。客观缓解率为71.6%（48/67，95% CI：59.3%~82.0%），疾病控制率为89.6%（60/67，95% CI：79.7%~95.7%）。没有发生与治疗相关的死亡。最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性。任何级别的肺炎发生率为25%（17/67），3级及以上肺炎发生率为6%（4/67）。未观察到意外的不良事件。生物标志物探索发现在肿瘤组织和外周血中均未检测到TP53/RB1共突变的患者，表现出更长的PFS（组织，P=0.071；ctDNA，P=0.060）和OS（组织，P=0.032；ctDNA，P = 0.031）。

阿得贝利单抗联合化疗及序贯TRT作为ES-SCLC的一线治疗显示出良好的疗效和可接受的安全性。

本研究发表于《电子临床医学》（eClinicalMedicine）（2024年第75卷），该期刊隶属于《柳叶刀》（The Lancet）旗下，是国际医学界公认的高影响力开放获取期刊，2023年影响因子（IF）约为 9.6。本研究由山东省肿瘤医院主导，是一项中国原创临床研究。

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）约占所有SCLC的2/3，由于其侵袭性强且易复发，长期生存率极低。尽管PD-L1抑制剂联合化疗已被批准作为ES-CSCLC的一线治疗，但其中位OS期仅12~13个月，如何实现治疗突破仍是目前的临床难题。CREST试验证实了化疗时代，胸部放疗可以将ES-SCLC患者的2年OS率获益提高10%。在免疫治疗的时代，挖掘TRT的潜在临床获益和安全性，为进一步提升ES-SCLC预后提供新的契机。

基于以上研究背景，山东省肿瘤医院团队设计了此项前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验旨探索阿得贝利单抗联合化疗序贯TRT的临床应用价值。研究共纳入了67例既往未接受系统治疗的ES-SCLC患者，使用阿得贝利单抗联合EP/EC化疗4~6周期，治疗有反应的患者进行巩固性TRT，随后采用阿得贝利单抗维持治疗至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为OS期，次要研究终点为PFS期、客观缓解率（ORR）和安全性。此外，还探索性分析了肿瘤组织和外周血基因组和循环肿瘤DNA（ctDNA）谱。

经过17.7个月的中位随访时间，67例患者全部纳入疗效与安全性分析，其中45例患者按计划接受了序贯TRT。所有患者的中位OS期为21.4个月，1年和2年的OS率分别为74.1%和39.7%。中位PFS期为10.1个月，ORR为71.6%，DoR为89.6%。没有与治疗相关的死亡。最常见的3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE）是血液毒性。任何等级和3级以上肺炎的发病率分别为25%（17/67）和6%（4/67）。没有观察到意外的不良事件。生物标志物探索分析发现TP53/RB1共突变的疗效相关性。

本研究在免疫治疗+化疗基础上探索了序贯TRT的疗效与安全性，结果显示该疗法能够显著延长生存期，中位OS期达21.4个月，超过现有国际标准治疗方案。确定了TRT在ES-SCLC具有较高的临床应用价值，在保证安全性的同时，为免疫治疗联合放疗在ES-SCLC领域的临床应用增加了更多证据。另外，该研究提出TP53/RB1突变、TMB水平及ctDNA监测作为潜在生物标志物的价值，可进行深入探讨协助筛选获益人群。

在过去的40多年中，肿瘤治疗领域取得了显著进展，新药研发层出不穷。然而，在ES-SCLC的一线治疗中，依托泊苷联合铂类（EP/EC）方案始终占据着不可撼动的地位。近年来，随着免疫检查点抑制剂的崛起，ES-SCLC的治疗终于迎来了新的突破。尽管如此，目前免疫治疗联合化疗的中位OS期仍徘徊在12~16个月之间，中位PFS期为5~6个月，客观缓解率（ORR）在60%~70%之间。虽然这一进展为患者带来了显著的生存获益，但与“健康中国2030”规划纲要中提出的“将癌症5年生存率提高15%”的目标相比，仍有较大差距。

如何突破现有治疗瓶颈，进一步提升ES-SCLC患者的生存获益，实现免疫治疗疗效 “更上一层楼”，已成为国内外学者共同关注的焦点问题。

本研究系统评估了免疫联合化疗并序贯TRT在ES-SCLC中的临床价值。研究结果显示，该综合治疗方案显著提高了患者的生存获益，中位OS期达21.4个月，显著优于未接受TRT的患者，超过现有国际标准治疗方案（IMpower133、CASPIAN研究）。进一步证实了放疗在免疫治疗时代的重要临床价值。从安全性角度来看，本研究的治疗方案总体可耐受，与既往研究相比并未发现新的严重不良反应。因此，该方案的安全性良好，为未来大规模推广到临床应用提供了有力证据。

总的来说，本研究为SCLC免疫治疗与放疗的联合策略提供了新的中国原创证据，不仅为免疫治疗联合TRT在ES-SCLC领域应用增加了更多证据，也有望推动SCLC治疗指南的更新。目前，我们正在开展Ⅲ期随机对照试验（RCT），进一步验证该方案的疗效和安全性及其真正获益人群，以推动精准治疗的发展。

在临床实践中，我们常见ES-SCLC患者确诊即晚期，标准治疗方案虽有 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，但中位OS仅12-13个月，长期生存率仍偏低。面对患者和家属对更有效治疗的期盼，我们不断思考：“还能做些什么？”

SCLC对放疗敏感，且放疗可促进免疫细胞浸润，与免疫联合治疗发挥协同作用。但免疫联合TRT在SCLC中的价值尚不明确，因此，我们提出挑战性假设：阿得贝利单抗联合化疗序贯TRT是否能突破生存瓶颈？

ES-SCLC进展迅速，在探索联合TRT疗效的同时，如何优化TRT剂量和安全性也是研究关键。我们反复调整方案，以确保疗效最大化且副作用可控。研究结果提示中位OS期：21.4个月（远超IMpower133: 12.3个月, CASPIAN: 13.0个月）。证实放疗在免疫治疗时代的重要价值。TP53/RB1突变和ctDNA 残留可预测生存，为精准治疗提供新方向。

本研究不仅是临床突破，更是中国原创治疗策略的国际化探索。目前，我们正在进行随机对照试验（RCT），进一步优化方案，并推动该策略纳入国际SCLC治疗指南。

王琳琳 教授

通讯作者

主任医师，博导、博士后合作导师，山东第一医科大学附肿瘤临床学院副院长，泰山学者青年专家、首届齐鲁卫生与健康杰青人才、山东省优秀科技工作者、山东省青年科技奖。主持国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金等，获山东省科技进步奖等多项奖励。以第一或通讯发表SCI收录论文50余篇。兼任中国肿瘤临床学会理事、中国抗癌协会第二届青年理事会常委理事、中国健康促进基金会肺癌专业委员会常务委员、山东省临床肿瘤学会青年理事会主任委员等。

陈大卫 教授

第一作者

放射肿瘤学博士、研究员、博导、博士后导师。山东省肿瘤医院科教外事部主任、放射免疫与分子影像研究室主任、胸部放疗科副主任医师。山东第一医科大学发展规划部副部长；《中华肿瘤防治杂志》杂志社执行副主编；2023第二十七届中国青年五四奖章获得者；2022中组部“万人计划”青年拔尖项目入选者；山东省2024杰青、2022优青基金获得者；美国放射肿瘤学会年度唯一的学术金奖获得者；获国家科技进步奖二等奖、山东省科技进步奖一等奖等；中国抗癌协会第二届青年理事会副理事长；中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专委会委员。

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中国医学论坛报 桂晶晶整理

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