不耐受羟考酮缓释片的难治性癌痛１例治疗分析

田冰梅，薛鸿林，汪     念

近年来，我国癌痛治疗水平显著提高，８０％～９０％癌痛患者的疼痛通过规范、有效的治疗得以缓解，但仍有１０％～２０％患者的疼痛属难治性癌痛［１－４］。难治性癌痛是指经规范药物治疗１～２周，疼痛缓解仍不满意或不良反应不可耐受。羟考酮在各权威癌痛相关指南中均为治疗中、重度癌痛的首选药物，其常见不良反应有便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、排尿困难等［５］。研究［６］显示，随用药时间的延长，羟考酮的不良反应中便秘无明显改变，但胃肠道反应、头痛头晕程度会明显减轻。因个体差异，部分患者长期无法耐受羟考酮的不良反应，限制了其使用剂量的递增，影响癌痛的治疗效果。本文分析了１例不耐受常规剂量盐酸羟考酮缓释片的难治性癌痛病例治疗过程，以期为治疗此类病例提供参考。现报告如下。

１ 病例报告

患者男，１８岁，２０１７年１１月１１日以“右股骨远端骨肉瘤术后并双肺、脾转移”入院。２０１７年１月发现右膝关节肿痛１个月余，确诊为“骨肉瘤（普通型软骨细胞型）”，疼痛数字评分法（ＮＲＳ）癌痛评分为２分，暂未给予镇痛治疗。确诊后曾行多柔比星脂质体联合顺铂化疗１周期，病情进展改行多柔比星＋顺铂＋异环磷酰胺（ＤＩＡ 方案）化疗３周期，肿块未缩小。随后行“右大腿肿瘤切除＋旋转成形术”，术后辅助放疗１个月。９月２１日 ＣＴ 检查示：双肺转移，脾转移。先后以多西他赛＋吉西他滨化疗１周期和多西他赛＋吉西他滨＋ 甲磺酸阿帕替尼片化疗１周期。１１月１１日为继续化疗再次入院，ＮＲＳ 评分２分。

入院第１天，患者诉左侧肩背部轻度闷痛，ＮＲＳ评分２分，给予布洛芬缓释胶囊３００ｍｇ 口服，１次／１２ｈ。次日行“多西他赛＋吉西他滨＋甲磺酸阿帕替尼片”方案化疗，持续至入院第８天 ＮＲＳ 评分均为２分。入院第９天，患者诉左侧肩背部酸痛加重，ＮＲＳ４分，医嘱给予盐酸吗啡片在疼痛加重时服用，患者担心阿片类药物不良反应未服药。入院第１４天，患者左侧肩背部酸痛持续加重，与体位无关，ＮＲＳ６ 分。给予癌痛滴定，先后４次服用盐酸吗啡片共７０ｍｇ（分别为１５ｍｇ、 ２０ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ），首次服药１５ｍｇ，１ｈ 后 ＮＲＳ 降至４分，之后每次服药１ｈ后 ＮＲＳ可降至２分，但均有中度恶心、呕吐等不良反应，应用盐酸托烷司琼注射液和甲氧氯普胺注射液治疗后缓解。次日改用盐酸羟考酮缓释片３０ｍｇ 口服，１次／１２ｈ，服药１ｈ 后 ＮＲＳ 降至１分，但发生恶心、呕吐数次，伴食欲减退，服药约４ｈ 后出现头晕、面部及背部瘙痒、排尿困难、排尿延迟等。先后给予甲氧氯普胺注射液１０ ｍｇ／ｄ 静脉注射、兰索拉唑注射液３０ ｍｇ／ｄ 静脉注射、四磨汤口服液 １０ｍｌ口服（３次／天）、盐酸坦索罗辛缓释胶囊０．２ｍｇ／ｄ口服等对症处理，效果不佳，患者恶心、呕吐逐渐加重。入院第１８天，因患者无法耐受药物不良反应，医师将羟考酮缓释片剂量减至２０ｍｇ／ｄ。减量第２天，患者左侧肩背部酸痛稍加重，ＮＲＳ３分，恶心、呕吐、排尿困难有所缓解，无面部及背部瘙痒，但仍有头晕、食欲缺乏。减量第３天，患者于凌晨痛醒，ＮＲＳ４分，伴恶心、呕吐 １次，排尿困难稍缓解，伴头晕、食欲缺乏。期间复查ＣＴ 示，右肺大部分结节较前增大，左肺不张，左侧胸腔积液较前明显增多。减量第５天，患者肩背部酸痛难忍，ＮＲＳ７分，伴恶心、食欲缺乏、轻度排尿困难。入院第２３天，医师再次将羟考酮缓释片加量至３０ ｍｇ／ｄ， ＮＲＳ２分，但恶心、呕吐、头晕、排尿困难等均较前持续加重，于当天行依托泊苷联合卡铂胸腔灌注化疗。入院第２４天１６：００患者出现暴发痛，给予盐酸吗啡注射液１０ｍｇ皮下注射，疼痛缓解。入院第２５天６：００患者再次暴发痛，恶心、呕吐３次，食欲极差，伴排尿困难，停用羟考酮缓释片，调整为盐酸吗啡注射液５０ ｍｇ／ｄ 镇痛泵持续静脉输注，加用尼美舒利分散片５０ ｍｇ／次， ２次／ｄ 口服治疗，患者肩背部酸痛明显缓解，ＮＲＳ２～３分，恶心、呕吐、排尿困难等均较前明显减轻。入院第３３天，患者出现急性呼吸窘迫，Ｘ 线胸片示左侧胸腔大量积液，医师停用镇痛泵，改用硫酸吗啡缓释片６０ｍｇ／ １２ｈ 口服镇痛治疗，ＮＲＳ３ 分，恶心、呕吐缓解，但胸闷、气促等症状进行性加重。次日，服硫酸吗啡缓释片约８ｈ后疼痛加重，ＮＲＳ６分，遂加量至９０ｍｇ／１２ｈ口服，ＮＲＳ 稳定在２～３分。

２ 讨 论

２．１   难治性癌痛病因分析    本例自入院第１４天起，左侧肩背部持续性酸痛，ＮＲＳ６分，予以盐酸吗啡片癌痛滴定。次日改用盐酸羟考酮缓释片３０ ｍｇ／１２ｈ 口服治疗，ＮＲＳ 降至１分，３天后因无法耐受恶心、呕吐等不良反应（经对症处理无效），将羟考酮缓释片剂量减至２０ｍｇ。减量后镇痛效果不佳，且仍伴严重不良反应。减量第５天，患者出现暴发痛，ＮＲＳ７分，再次将羟考酮缓释片加量至３０ｍｇ。加量后，不良反应较前持续性加重且不可耐受，加量第３天出现两次暴发痛，停用羟考酮缓释片，调整为盐酸吗啡注射液泵入联合尼美舒利分散片治疗。根据《难治性癌痛专家共识（２０１７年版）》等［４，７－９］，给予常规剂量羟考酮缓释片治疗 １０天，期间不良反应不可耐受，且羟考酮缓释片加量后疼痛仍控制不佳，该患者符合难治性癌痛的诊断。目前认为癌痛发生机制主要包括病因、病理生理、分子学机制、社会和心理因素等［１０］。癌痛与炎症、神经病理性 和癌症特异性疼痛机制相关，被视为一种混合机制的   疼痛状态。按照病理生理学机制，疼痛主要分为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛两种类型［９］。内脏痛是伤害感受性疼痛的一种，癌性内脏痛患者，肿瘤可侵犯周围交感神经，导致交感神经性癌痛［１１］。本例为左侧肩背部持续性酸痛，疼痛部位与其肺转移在解剖学上   相吻合，为典型内脏痛混合神经病理性疼痛。本例给予羟考酮缓释片３０ｍｇ／１２ｈ口服，疼痛控制尚可，但出现较严重的胃肠道反应、头晕、排尿困难等不良反应， 且对症处理效果不理想。将羟考酮缓释片剂量减至２０ｍｇ，不良反应稍有减轻但疼痛加重，再次将羟考酮缓释片剂量加至３０ｍｇ，不良反应进一步持续加重，且后续疼痛控制不佳，可诊断为患者对常规剂量羟考酮缓释片不耐受［１０，１２－１３］。

２．２   难治性癌痛治疗建议

２．２．１   剂量滴定      本例入院第１４天，ＮＲＳ 评分６分，为中度疼痛。根据 ＮＣＣＮ 癌痛指南，ＮＲＳ４～６分需进行短效阿片剂量滴定。对于滴定方案，“按时给药”与   “按需给药”在临床尚有争议。ＮＣＣＮ 指南推荐“按需给药”，《ＥＳＭＯ 癌痛治疗指南》及《卫健委癌症疼痛诊疗规范（２０１８）》推荐“按时给药”结合“按需给药”［８－９，１４］。本例参照 ＮＣＣＮ 指南，口服盐酸吗啡片１５ ｍｇ，１ｈ 后疼痛未明显缓解，ＮＲＳ４分。再次出现暴发痛时，服用盐酸吗啡片２０ ｍｇ 疼痛明显缓解，嘱最初２４ｈ 内按２０ｍｇ 剂量按需给药，２４ｈ 共服用盐酸吗啡片７０ ｍｇ。

盐酸吗啡片滴定期间，患者恶心、呕吐数次。第２天， 将前２４ｈ 盐酸吗啡片滴定用量换算成羟考酮缓释片 ３０ｍｇ／１２ｈ。本例癌痛滴定过程中存在的不足为：（１）滴定不规范。未待患者疼痛控制稳定就转换为羟考酮缓释片治疗，这是导致后续镇痛治疗失败的重要原因。参照《卫健委癌症疼痛诊疗规范（２０１８）》，第２天将计算所得次日总固定量分６次口服，次日滴定量为前２４ｈ总固定量的１０％ ～２０％。逐日调整给药剂量，直到 ＮＲＳ 稳定在０～３分，再转换为长效阿片类药物。（２）药物剂量换算不合理。将前２４ｈ吗啡滴定用量等效换算为羟考酮缓释片剂量为３５～４６．７ｍｇ，医师给予羟考酮缓释片３０ｍｇ／１２ｈ，剂量偏大，这是导致患者出现严重胃肠道反应的重要原因。

２．２．２   剂量调整      羟考酮缓释片３０ ｍｇ／１２ｈ 治疗２天后，患者 ＮＲＳ 降至１分，但恶心、呕吐持续加重，伴 食欲缺乏、头晕、排尿困难等，不良反应不可耐受，且对  症处理效果不佳。参照 ＮＣＣＮ 指南，如出现难治的不良反应，且 ＮＲＳ＜３分，可考虑将药物剂量下调１０％～ ２５％，并对疼痛进行重新评估。本例给予羟考酮缓释片２０ｍｇ／１２ｈ治疗２天后，ＮＲＳ４分，不良反应仍较明显，且疼痛控制不佳，再次出现暴发痛，ＮＲＳ７分。医师再次将羟考酮缓释片剂量加至３０ ｍｇ／１２ｈ，治疗 ３天后，ＮＲＳ４分，疼痛仍控制不佳，再次出现暴发痛，且频繁恶心、呕吐，食欲极差，仍有头晕、排尿困难等， 不良反应不可耐受。患者疼痛控制不佳，不良反应持续存在，应将羟考酮缓释片调整为吗啡缓释片治疗［１４］，此时未及时更换药物也是治疗失败的原因之一。

２．２．３   药物转换     再次给予羟考酮缓释片３０ ｍｇ／１２ｈ 治疗３天后，患者不良反应持续加重不可耐受，且疼痛仍控制不佳。参照 ＮＣＣＮ 指南及《难治性癌痛专家共识（２０１７）》，出现此种情况时应进行阿片类药物间的转换或改变给药方式，可考虑药物鞘内输注或镇痛泵治疗。镇痛泵治疗可用于癌痛患者频繁暴发痛的控制、胃肠道功能障碍和临终患者的持续镇痛治疗［１０］，在最低血药浓度水平缓解疼痛，减小血药浓度的波动幅度，从而减少耐药概率，不良反应较小，适用于晚期难治性癌痛［１５－１６］。本例后期频繁出现恶心、呕吐，临床症状加重，予以临终关怀治疗，给予泵入盐酸吗啡注射液联合尼美舒利片镇痛。由于之前使用羟考酮缓释片３０ｍｇ／１２ｈ 疼痛控制不佳，转 换阿片类药物可从１２５％等效剂量开始，方案调整为２４ｈ 泵入盐酸吗啡注射液５０ｍｇ。本例经盐酸吗啡注射液镇痛泵联合尼美舒利片治疗，疼痛控制较理想，胃肠不良反应减轻，排尿困难缓解。考虑到患者临终出院，改为硫酸吗啡缓释片６０ｍｇ／１２ｈ 联合尼美舒利片治疗。患者２４ｈ 泵入盐酸吗啡注射液５０ｍｇ，换算为吗啡缓释片的等效剂量为１５０ｍｇ，均分为２份，每１２ｈ 口服７５ｍｇ，我院吗啡缓释片规格为３０ ｍ ，给予６０ｍ ／１２ｈ 的镇痛方案合理。次日，患者服用吗啡缓释片６０ｍｇ／１２ｈ 疼痛控制时间约８ｈ，ＮＲＳ６分，恶心、呕吐症状缓解，但给药终末期不能有效缓解疼痛，参照 ＮＣＣＮ 指南关于阿片类药物的增量原则，增加吗啡缓释片至９０ｍｇ／１２ｈ 的方案合理。

２．３   难治性癌痛的临床思考 分析本例癌痛治疗效果欠佳的主要原因：（１）肿瘤持续性进展造成急性疼痛持续存在；（２）初始羟考酮缓释片剂量过大，患者不能耐受不良反应，持续出现难以控制的恶心、呕吐、头晕、排尿困难等不良反应，医师未及时转换为其他阿片类药物（如吗啡制剂）；（３）患者伴有神经病理性疼痛，对阿片类药物敏感性较差，治疗方案中未联用抗惊厥或抗抑郁类药物［１０，１７］。对于难治性癌痛，阿片类药物是基石，通常需要联合非甾体类或辅助镇痛药物［１０］。相关研究［１８－１９］评估了在阿片类药物基础上联用氯胺酮治疗难治性癌痛的效果，结果均显示氯胺酮静脉或鞘内注射可有效改善镇痛效果。有文献［２０］报道，羟考酮／纳洛酮组合能改善阿片类药物的不良反应，减轻胃肠道反 应，并且给予高剂量羟考酮时镇痛效果较好，且耐受性 良好。另外，对癌痛治疗的干预宜尽早进行，欧洲的一项随机临床研究［２１］显示，早期积极镇痛治疗可阻止癌痛演变为难治性神经病理性疼痛。对于不存在禁忌证 的癌痛患者，应尽早开始镇痛治疗。良好的疼痛控制需多学科团队合作，临床药师在癌痛治疗团队中应充分发挥作用，对患者及家属进行疼痛知识宣教，充分告知阿片类药物治疗的优势及潜在风险，做好药学监护和用药指导，提高患者用药依从性，以达到最佳治疗效果。