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PD-1/PD-L1抑制剂使用10大要点

2021-08-20作者：论坛报琪琪资讯

支持护理和治疗的相关问题非原创

目前程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂不仅有越来越多的适应证获批，且国产的4款PD-1/PD-L1抑制剂均被纳入医保范围，大大降低了患者的治疗费用。小编整理了PD-1/PD-L1抑制剂10大相关问题，供大家参考。

一、什么是PD-1抑制剂？

PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的“追杀”，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体通过阻断这种“罪恶的连接”，促进患者自身的免疫系统杀伤肿瘤。

二、目前国内上市的PD-1抑制剂有哪些？

目前国内已上市多款PD-1/PD-L1，并且获批了多种适应证，以下表格汇总了国内关于PD-1/PD-L1抑制剂的各种信息：

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图片信息来源：美中嘉和

目前，国产的4款PD-1/PD-L1抑制剂已经全部进入医保。相对来说，患者的年治疗费用已降到3万~4万，并且从目前大规模临床试验来看，其作用原理和性质相似。因此，根据适应证、已获批信息和价格进行综合决策比较合适。

三、什么患者适合PD-1抑制剂？

从原理上说，PD-1抑制剂的作用原理相对普遍，在很多瘤种中，PD-1抑制剂都可以发挥很好的治疗效果。因此，目前很多PD-1抑制剂的临床研究都在不断扩展治疗边界。

因此，如果是已经获批的适应证，建议选择对应的价格可承受的抑制剂使用；对于未获批的适应证，在缺乏有效治疗方式或常规治疗失败后，可通过查看是否有对应的临床试验和医生的综合评估来谨慎选择。

四、PD-1抑制剂的有效率如何？

目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期患者中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%～30%。

经典霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。不可否认的是，PD-1抑制剂可以和很多已有的疗法联合使用，从而大幅度提升治疗效果。

目前的临床研究已经证实，不论是手术、放化疗还是靶向药都可以和PD-1抑制剂联合使用，从而有效地提高治疗效果。

五、PD-1抑制剂有哪些副作用？

PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现，如发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等。约1/3使用PD-1抑制剂的患者可出现上述症状，对症处理后可逐步缓解。

然而，这并不代表PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%～10%的患者，会出现严重的免疫相关炎症反应，如免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎等。此外部分患者会出现垂体炎和甲状腺功能减退症。上述免疫性炎症，若发现不及时、处理不到位，也是具有致命性的。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

六、如何评价PD-1抑制剂的疗效？

对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2～4个月。因此，鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。

影像学如果出现了肿瘤缩小，自然是好事。如果第一次复查，肿瘤大小变化不明显或略有增大，鼓励患者继续治疗（因为6周时间，PD-1抑制剂普遍还未显效）；待第二次复查再行决定。如果第二次复查，肿瘤持续增大，那么对于大多数经济条件一般的患者，需要考虑停药还是继续治疗（少数患者需要用药数月甚至半年、一年，药物才起效）。

七、如何预测PD-1抑制剂有效与否？

目前有不少可预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对应用较多的有如下三个：

（1）PD-L1表达水平：病理切片做免疫组化，测定病理组织中PD-L1的表达率。需要注意的是，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测定PD-1，而是测定PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等均建议检测此指标。相关文献报道，上述瘤种中PD-L1表达率越高，使用PD-1抑制剂有效率越高。

（2）微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）：病理切片使用基因检测法检测MSI；或使用免疫组化法测定dMMR。消化道肿瘤患者建议检测该指标，MSI/dMMR阳性者较适合PD-1抑制剂治疗。

（3）肿瘤突变负荷（TMB）：病理切片或外周血做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多、有效率越高。

八、PD-1抑制剂联合治疗效果如何？

前文已提到，大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%～30%；但是联合治疗却可大幅提高治疗效果。目前，主流的联合方式有如下几种：

（1）联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体已批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步试验数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，也在研发中。

（2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

（3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等肿瘤中，已有较好的疗效数据；不过需要注意放射性肺炎等副作用。

（4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，需要注意可能发生的严重副作用。

（5）联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步探索，但尚未成熟，仍需要进一步研究。

九、PD-1抑制剂要用多久？

患者每隔6～8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学均提示肿瘤增大，那么有可能药物无效，可考虑停药，这是第一种情况。

第二种情况是，患者疗效明显，肿瘤大部分退缩甚至完全消失。对于这部分患者，到底应该什么时候停药，目前尚无定论。国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长可用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。

十、如何克服PD-1抑制剂耐药？

PD-1抑制剂有效的患者，长期使用或停药一段时间后，疾病可能会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂后，70%以上的患者会再度有效。而持续使用PD-1抑制剂、未中途停药的患者，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。

来源：医世象

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