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年度盘点,传承创新丨2023年度肿瘤心脏病学研究进展之基础预防篇

2024-01-29作者:CMT琳资讯
原创

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冬至阳生,岁回律转,在此新旧交替之际,中国医学论坛报特别策划“年度盘点,传承创新丨2023肿瘤领域进展回顾与展望”活动,诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2023年度肿瘤领域重磅研究,传播前沿进展,引领学术创新。


近年来,肿瘤心脏病学发展迅速,学科体系不断完善,诊疗水平不断提升。随着各种新型抗肿瘤药物的发展和应用,越来越多的目光投向肿瘤心脏病学领域,在此背景下,中国医学论坛报社特邀大连医科大学附属第一医院夏云龙教授、刘基巍教授、方凤奇教授、刘莹教授团队,盘点2023年度肿瘤心脏病学领域重要进展,传播领域前沿、指导临床实践!


本篇为2023年度肿瘤心脏病学领域进展盘点——基础预防篇,主要回顾肿瘤心脏病学基础研究、筛查诊断、预防相关研究进展。




专家简介







夏云龙 教授

主任医师,教授,博士生导师

大连医科大学副校长

大连医科大学附属第一医院院长

大连医科大学心血管病医院院长

国务院特殊津贴获得者

国家教育部“长江学者奖励计划”特聘教授

国家重点研发计划项目首席科学家

美国心律学学会委员

欧洲心脏病学会委员

中华医学会理事会 常务理事

中国医师协会心血管分会 常委

中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组 组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤心脏病学专家委员会 候任主委

中国抗癌协会(CACA)整合肿瘤心脏病学专业委员会 候任主委

中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学组 副组长

中国中西医结合学会心血管病专业委员会肿瘤心脏病学学组组长

主持国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金等国家级课题7项,省市级科研项目10余项;发表SCI论文200余篇,主编及参编书籍9部,获得国家科技进步奖及省市级科技奖励共10余项,获省级教学成果一等奖2项






刘基巍 教授

大连医科大学附属第一医院

肿瘤学教研室主任,肿瘤学科主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会 主任委员

CSCO-小细胞肺癌专家委员会 副主任委员

CSCO-黑色素瘤专家委员会 副主任委员

CSCO-尿路上皮肿瘤专家委员会 副主任委员

CSCO-胆道肿瘤专家委员会 副主任委员

国家癌症中心黑色素瘤质控委员会 副主任委员

国家卫生健康委肿瘤合理用药专家委员会 专家

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会 委员

中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会 委员

辽宁省抗癌协会常务理事、化疗专业委员会副主任委员

大连医学会肿瘤专科分会 前任主任委员、大连肿瘤学会会长




2023年肿瘤心脏病学进展回顾




【内容提要·基础预防篇】

✨基础研究篇;


✨筛查诊断篇;


✨预防篇。


【内容提要·抗肿瘤治疗心血管毒性篇】


✨化疗相关心血管毒性;


✨靶向治疗相关心血管毒性;


✨免疫治疗相关心血管毒性;


✨内分泌治疗相关心血管毒性;


✨放疗相关心血管毒性。


01


基础研究篇





PART.01


  运动预防蒽环类药物心脏毒性涉及多种分子机制


蒽环类药物所致心脏毒性呈剂量依赖性,可发生在急性期(即治疗过程中)或治疗后的几个月或数年内。目前没有确切证据表明常规心力衰竭(HF)药物具有预防心力衰竭的作用。


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研究显示,运动对心脏的保护作用涉及的分子机制包括调节氧化应激[防止生物分子的氧化、上调内源性抗氧化剂防止活性氧(ROS)诱导的损伤、运动维持细胞蛋白质稳态],保护线粒体(保护线粒体结构、降低对MPTP毒性的易感性、诱导线粒体生物发生、减少DOX的线粒体积累、防止线粒体介导的细胞凋亡),保护心血管结构和功能(保护心肌细胞的超微结构、防止MHC亚型的转变、减轻纤维化、保持心肌细胞的大小,防止心脏萎缩、运动保留SERCA2A活动)以及运动调节(保持平滑肌的功能、保持内皮功能)几个方面。因此,理论上运动对蒽环类药物心脏毒性有一定的保护作用


PART.02


PDE10A失活可减轻阿霉素诱导的心脏毒性


PDE10A(磷酸二酯酶10A)能够同时水解cAMP和cGMP。PDE10A在多种人肿瘤细胞系中被诱导表达,抑制PDE10A可抑制肿瘤细胞的生长。


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国外学者使用PDE10A基因敲除(KO)小鼠和PDE10A抑制剂TP-10来阻断PDE10A的功能。研究发现PDE10A缺失或抑制可减轻阿霉素(DOX)诱导的C57Bl/6J小鼠心肌萎缩、凋亡和功能障碍。RNA测序研究显示了一些PDE10A调控的信号参与DOX诱导的心脏毒性的传导途径。抑制PDE10A增加了肿瘤细胞死亡,降低了肿瘤细胞增殖,并增强了DOX对多种人类癌细胞的作用。重要的是,在植入卵巢癌异种移植物的裸鼠中,PDE10A抑制可减弱肿瘤生长,同时保护DOX诱导的心脏毒性。


鉴于PDE10A已经被证明是一种安全的药物靶点,PDE10A抑制剂可能是癌症治疗中的一种新的治疗策略,它可以防止DOX诱导的心脏毒性,同时拮抗癌症生长。


PART.03


循心肌细胞来源cfDNA与抗HER2治疗相关心功能障碍有关


心肌细胞来源的循环无细胞DNA (cfDNA)在急性心脏损伤间存在,但尚未确定其作为抗HER2治疗相关心功能障碍(CTRCD)的生物标志物。


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2023年JAMA Cardiology发表了一项探讨蒽环类药物联合ERBB2(HER2)靶向治疗的ERBB2阳性乳腺癌患者循环心肌细胞cfDNA是否与CTRCD相关的研究。在纳入的71例ERBB2阳性乳腺癌患者中,中位年龄为50(44~58)岁,所有患者均接受剂量密集阿霉素治疗,48例患者接受乳房放疗。该研究中71例患者中10例(14%)发展为CTRCD。在蒽环类药物后时间点,心肌细胞cfDNA水平在随后发生CTRCD的患者中高于未发生CTRCD的患者(P=0.004)。


该研究提示蒽环类化疗结束后心肌细胞cfDNA水平升高与CTRCD发生风险相关。心肌细胞cfDNA量化有望作为一种预测性生物标志物,在接受心脏毒性癌症治疗的乳腺癌患者中细化CTRCD的风险分层。


02


筛查诊断篇





PART.01


乳腺动脉钙化:女性心血管疾病预测新手段


乳房X光检查作为潜在的乳腺癌筛查方式广泛应用于40岁以上的女性中。乳腺动脉钙化(BAC)是一种内侧动脉钙化(MAC)的形式,会导致动脉硬化,从而增加心血管疾病(CVD)的风险。


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一项回顾性研究,通过分析现有文献(来自PubMed、Embase和SCOPUS),探索了BAC与CVD发生的相关性,包括心脏和全因死亡率、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、外周动脉疾病和缺血性/出血性中风。


研究结果显示,BAC与心源性死亡的合并风险比(RR)为2.06(P<0.00001,I2=45%)。敏感性分析得出的合并风险比为1.32(P=0.0009,I2=0%),表明患有BAC的女性即使在校正混杂因素后也有更高的心源性死亡风险。


随机效应模型显示,BAC患者发生缺血性/出血性卒中(RR =1.51,P=0.003,I2=0%)、缺血性卒中(RR=1.82 ,P<0.00001,I2=0%)、周围血管疾病(RR=1.24,P=0.003,I2=0%)和心力衰竭(RR=1.84,P<0.00001,I2=37%)的风险显著增加。 


因此,BAC是预测女性心血管疾病的潜在替代指标,尤其是在筛查乳腺癌的同时,可以作为一种对患者进行心血管疾病风险分层的有效工具


PART.02


CHA2DS2-VASc评分系统能够预测房颤合并癌症患者的动脉血栓发生风险


心房颤动(房颤)患者常接受抗凝治疗预防血栓栓塞,对房颤合并癌症,特别是对于CHA2DS2-VASc评分较低患者,是否给予抗凝治疗尚不明确。


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基于以色列Clalit Health Services(CHS)数据库,一项回顾性研究分析了CHA2DS2-VASc评分为0~2分的房颤患者,合并癌症对动脉血栓栓塞 (ATE)风险的影响。结果显示,12个月ATE累积发生率在房颤合并癌症及房颤不合并癌症患者中分别为2.13%及0.8%,前者较后者增加了1.7倍(HR:2.70;95% CI:1.65~4.41) 。其中男性CHA2DS2-VASc评分为1分和女性CHA2DS2-VASc评分为2分的患者风险最高 (HR:6.07;95% CI:2.45~15.01)。


因此房颤合并癌症患者,CHA2DS2-VASc评分低者也需要抗凝治疗,尤其是男性1分,女性2分的患者。未来需要进一步开展前瞻性临床研究,评估抗凝治疗对新诊断癌症患者的ATE和出血风险的影响。


PART.03


国际肿瘤学会提出免疫检查点抑制剂相关心肌炎定义


免疫检查点抑制剂相关心肌炎(ICI-M)是免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗最严重的并发症之一,但ICI-M的诊断极具挑战性,国际心脏肿瘤学会(IC-OS)提出了一个基于病理组织学结果或心肌肌钙蛋白(cTn)升高联合临床特征(包括症状/体征、室性心律失常、传导异常、左心功能障碍、其他免疫相关不良事件及CMR异常影像)的定义。尽管该定义最近得到了欧洲心脏病学会心脏肿瘤学指南的认可,但该定义是经验性的,尚未经过全面评估。


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一项回顾性研究全面评估了IC-OS提出的ICI-M定义的诊断价值,与ICI-M诊断金标准进行比较,结果显示在最终纳入的68例疑诊ICI-M患者中(中位年龄69岁,QR=61~76岁),45例符合ICOS的ICI-M诊断。IC-OS定义的敏感度、特异度、阳性和阴性似然比分别为93%(95%CI,82%~99%) 、70%(95%CI,47%~87%)、3.1(95%CI,1.7~5.7)和0.1(95%CI,0~0.3),通过增加满足定义所需的次要标准的数量和增加使用ICIs后3个月内新发事件/症状作为次要标准可以提高该定义的特异性,未来需要更深入的研究来确认修改后的IC-OS定义


PART.03

CCT能够预测癌症患者冠状动脉疾病发生风险


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心血管计算机断层扫描学会发布了心脏计算机断层成像(CCT)在肿瘤心脏病中应用的专家共识,提出了以这项检查为基础的冠状动脉钙化评分(CAC score)能够用于肿瘤患者心血管系统的评估,独立于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险评分和危险因素,能够预测合并CVD癌症患者的死亡风险。同时,共识还提出CCT在癌症治疗相关心脏毒性的诊断、放疗前冠状动脉粥样硬化的评估、瓣膜病变的评估、心脏肿块及心包疾病的评估均有非常有意义的价值


03


预防篇





PART.01


癌症幸存者加强体力活动可减少心血管疾病发生


CVD是导致癌症幸存者非癌症性死亡的主要原因,我们对癌症幸存者体力活动(PA)与心血管疾病的发生关系知之甚少。


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一项来自韩国国家健康保险服务数据库的研究,共纳入515261名在2011~2013年新诊断出癌症的20岁及以上成年人,每次体检时采用改良版的国际体力活动问卷来评估患者的体力活动情况,探究癌症幸存者体力活动与心血管疾病的发生关系。


研究结果显示,确诊癌症后PA升高会降低患者发生CVD事件的风险,与之相反,确诊癌症后PA下降会提高患者发生CVD事件的风险。因此鼓励癌症幸存者加强运动锻炼,提高自身体力活动,能够有效地降低心血管疾病的发生。


PART.02


中药预防心脏毒性


历代中医在肿瘤治疗方面积累了丰富的经验,中医更注重从患者整体观念维护身体稳态。中药可减轻西医治疗引起的不良反应,中西医结合在治疗和预防疾病方面可能比单独使用更有效。许多研究报道了中西医结合在改善肿瘤预后、减少不良反应和提高生活质量方面的潜在益处。


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逍遥散是经典的中药方剂,出自宋代《太平惠民和剂局方》。方剂含有8味药材:柴胡、当归、芍药、茯苓、白术、甘草、薄荷、生姜。具有调和肝脾,疏肝解郁,养血健脾之功效,可以改善肿瘤患者的不适症状。


一项META分析纳入17项随机对照研究,与单纯化疗相比,逍遥散联合化疗可以提高乳腺癌患者化疗疗效,减少化疗引起的毒性。逍遥散联合治疗可提高实体瘤治疗的短期疗效(P=0.0006),提高生活质量(P<0.00001),减轻临床症状(P=0.007),缓解抑郁(P<0.00001),增加白细胞(P<0.00001)和血小板(P=0.001), 减少恶心和呕吐(P<0.00001%),减轻心脏毒性(P<0.00001),延长生存时间(P=0.04)。


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芪附汤出自宋代《魏氏家藏方》,芪附汤由黄芪与附子以2:1制成,已被广泛用于治疗心肌炎、口腔溃疡和经期综合征。考虑到附子中双酯二萜生物碱的毒性,临床常使用其毒性较小或无毒的加工品,如黑顺片、白附片和盐附子。


现代研究表明黄芪、附子具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡等多种药理活性。黄芪、附子通过调节多种途径对心肌梗死和心力衰竭具有保护作用。小鼠实验中,芪附汤通过调节能量代谢、氨基酸代谢、花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢减轻蒽环引起的心脏毒性,小鼠左心室收缩功能保留,血清CK和CK-MB水平显著降低。


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一项纳入7篇关于中药注射液改善蒽环类药物相关心脏毒性的荟萃分析中,中药注射液包括参芪扶正注射液、心脉隆注射液、参麦注射液。结果显示中药注射液联合右丙亚胺或维生素E、辅酶Q能有效降低蒽环类药物的心脏毒性。参麦注射液可减轻急性白血病患者应用蒽环类药物引起的心脏毒性,对LVEF保护作用显著。中药注射液联合右丙亚胺可改善蒽环药物引起的心电图异常。


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另有一项纳入14项随机对照试验和1项回顾性队列研究的META分析,通过整合网络荟萃分析和网络药理学方法,评价中成药联合右丙亚胺对蒽环类药物诱导的心脏毒性的疗效。


纳入研究的中成药包括:稳心颗粒、参芪扶正注射液、参麦注射液华蟾素注射液黄芪注射液华蟾素注射液+黄芪注射液。结果显示中成药联合右丙亚胺对蒽环相关心脏毒性是积极有效的干预措施。参麦注射液联合右丙亚胺、参芪扶正注射液联合右丙亚胺和华蟾素注射液+黄芪注射液联合右丙亚胺分别为改善LVEF、CK-MB水平和心电图异常的首选干预措施。中成药通过靶向多种生物过程,缓解蒽环相关心脏毒性方面发挥着不同的优势。许多天然或合成的抗氧化剂和抗凋亡药物,如灵芝多糖、番红花苷和迷迭香酸,都是潜在的心脏保护物质。


下篇即将更新


本文作者:大连医科大学附属第一医院 夏云龙、刘基巍、方凤奇、刘莹、王阿曼、李佳、王艺茜、张婧姣、马中婧。


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