冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

胃癌领域特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领学，本篇为上篇，解读2024年度晚期胃癌治疗现状与问题。

热点前瞻

KEYNOTE-811研究奠定靶免化方案在HER2阳性晚期胃癌一线治疗地位，但不同PD-L1表达水平疗效差异显著，对应异质性肿瘤微环境（TME）值得进一步探究。以DS-8201、RC48为代表的新型HER2抗体药物偶联物（ADC）稳步推进至一线，最佳联合用药方案探索及是否能带来长期生存获益均值得关注。

COMPASSION-15研究取得新突破，证实PD-1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）双特异性抗体作为HER2阴性晚期胃癌患者一线治疗优选，使得更多PD-L1低表达患者从中获益。

晚期胃癌治疗进展

PD-L1 CPS≥1患者，靶免化联合方案奠定一线治疗地位

ToGA研究首次证实抗HER2治疗联合化疗可显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的预后，此后10年间，HER2靶向治疗领域进展缓慢，多个试验相继失败。随着免疫治疗时代的到来，靶向HER2联合免疫治疗为HER2阳性晚期胃癌患者治疗带来了新的希望。

在2024年ESMO年会上，KEYNOTE-811研究公布了OS最终分析结果，支持帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性、PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌/GEJC患者的治疗，是HER2阳性胃癌一线治疗领域的里程碑式研究，有望改变临床实践。但是，在KEYNOTE-811研究中，CPS＜1患者未能从抗HER2联合免疫治疗中获益。北京大学肿瘤医院消化内科研究团队开展转化研究探究其原因，发现在HER2阳性胃癌患者中，不同PD-L1表达水平的免疫微环境特征存在显著差异，相比PD-L1 CPS＜1患者，CPS≥1患者TME内自然杀伤细胞、CD8＋T淋巴细胞及CD4＋T淋巴细胞浸润比例及互作强度显著较高，可能是联合治疗获益的关键。而在CPS＜1患者TME内富集CXCR4＋M2型巨噬细胞，与预后不佳相关，且在治疗获益人群中该亚群浸润比例减少。提示HER2阳性胃癌不同PD-L1表达水平亚组间TME在调控患者对于免疫治疗响应中扮演着至关重要的角色，未来应同时关注PD-L1表达和TME特征，制订分层及联合靶向治疗策略，以提高疗效。

近年来，TME内浸润免疫细胞特征，包括数目、空间距离、功能状态等已被证实对于肿瘤发生发展有重要影响，初步被用于预测胃癌免疫治疗疗效。此外，作为无创检测手段，病理组学和影像组学展现了其在疗效预测方面的巨大潜力。基于影像组学、病理组学和基因组学等多组学数据的模型则将疗效预测个性化和精准化推向了新的高度。北京大学肿瘤医院消化内科研究团队针对胃癌抗HER2以及抗HER2联合免疫治疗的疗效预测问题，通过整合大样本HER2阳性胃癌患者临床信息、影像学图像及结构化报告和病理学图像及结构化报告，开发了由人工智能驱动的多模态治疗响应预测模型，全面刻画患者的疾病特征，实现对HER2阳性胃癌患者治疗响应的精准预测。

ADC联合治疗方案稳步向前推进

继曲妥珠单抗取得成功后，此后多种抗HER2治疗药物，包括拉帕替尼（Ⅲ期TyTAN研究）、恩美曲妥珠单抗（Ⅱ/Ⅲ期GATSBY研究）及曲妥珠单抗跨线探索（Ⅱ期T-ACT研究）均未取得阳性结果，而以德曲妥珠单抗（T-DXd，代号DS-8201）和RC48为代表的新型ADC药物有望破解治疗困局，由于独特的作用机制，其可部分克服传统抗HER2药物的耐药机制，如旁路激活等问题。此外，由于“旁观者效应”（对目标靶抗原肿瘤细胞邻近的其他肿瘤细胞也具有杀伤活性），ADC也为部分HER2低表达胃癌患者带来了治疗突破，扩大了治疗获益人群。

T-DXd作为新一代HER2 ADC，已经在DESTINY-Gastric01（DG-01）和DG-06研究中展现了其在胃癌后线治疗领域的卓越疗效。其在HER2阳性晚期胃癌/GEJC一线治疗中的Ⅰb/Ⅱ期临床研究DG-03结果也在2024年ESMO年会上公布。结果颇具潜力，但目前PFS和OS数据尚未成熟。T-DXd首次在HER2阳性胃癌一线治疗的实践引人关注，未来对于PD-L1 CPS≥1的HER2阳性患者，进一步优化T-DXd联合帕博利珠单抗及化疗的剂量及给药方案，以平衡其疗效和安全性，将成为研究重点。

RC48已在局部晚期或转移性胃癌患者，包括HER2低表达人群的后线治疗中取得较好疗效。RCTS研究将RC48的使用进一步前移，评估其联合替雷利珠单抗和S-1用于HER2过表达的进展期胃癌或GEJC一线治疗的疗效和安全性。研究共入组53例患者，包括6例HER2 [IHC 2＋/荧光原位杂交（FISH）-]患者和31例PD-L1低表达（CPS＜1）患者，而这部分人群通常被认为难以从靶向治疗/免疫治疗中获益。三药联合方案取得了94.3%的ORR，即使是在HER2低表达或PD-L1低表达患者中也达到了＞80%的ORR，且安全性可控，展现了优异的近期疗效，填补了HHER2IHC 2＋FISH-人群精准治疗的空白，期待长期随访研究数据及Ⅲ期随机对照研究的验证。

C013研究是首项采用RC48联合PD-1抑制剂治疗HER2表达晚期胃癌的Ⅰ期临床试验，联合治疗方案展现出优异疗效，ORR达50%，中位PFS时间和OS时间分别为6.2个月和16.8个月，相比C008研究中RC48单药使用的生存数据有明显提升，提示RC48与PD-1抑制剂的协同效应，且HER2阳性和低表达人群均观察到了临床获益，其有望继续向前线治疗推进，整体重塑胃癌治疗格局。

以RC48为代表的新型ADC药物，对HER2 IHC 2＋/FISH-患者的疗效与HER2 3＋或2＋/FISH＋者相似，而此部分患者约占胃癌总人群的5%~10%，从而在整体上拓宽了治疗获益人群（表1）。探究T-DXd对于这类HER2“低表达”患者疗效的临床试验也正在开展。从而将对传统的HER2阳性定义提出挑战，依据不同HER2阳性水平患者的临床病理特征和治疗应答情况，有望重新定义HER2阳性分层标准。

新型靶向药物有望进一步提升疗效

泽尼达妥单抗是一款新型HER2双表位双特异性抗体，与曲妥珠单抗相比，其对不同HER2表达水平下的肿瘤细胞类型具有更强的体外和体内抗肿瘤活性，此前其已在HER2阳性胆道癌患者后线治疗中取得初步成功。在2024年ESMO年会上公布了一项泽尼达妥单抗联合化疗（CAPOX/FP/mFOLFOX方案）一线治疗HER2阳性晚期胃癌/GEJC的Ⅱ期临床试验更新数据，ORR达84%，中位PFS时间达15.2个月，OS数据尚未成熟。优异的疗效数据支持其在Ⅲ期临床研究（HERIZON-GEA-01）中联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗以进一步提升HER2阳性胃癌的治疗效果。

KN026是一种新型抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，具有优效的肿瘤杀伤作用。一项Ⅱ期临床研究探究了KN026联合化疗对曲妥珠单抗一线治疗耐药后胃癌/GEJC的疗效和安全性。结果显示，KN026联合化疗的ORR达40%，中位PFS时间和OS时间分别为8.6个月和13.2个月，抗肿瘤疗效良好，且安全性可控，期待后续Ⅲ期临床研究结果。

一线治疗：双免与双特异性抗体崭露头角，拓宽免疫治疗获益人群

转化生长因子-β（TGF-β）信号通路已被证实在调控免疫微环境和肿瘤生长侵袭、转移耐药等生物学过程中发挥重要作用，是具有潜力的治疗靶点。Ⅰ期临床研究探究了SHR-1701（PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白抗体）单药用于末线实体瘤治疗的疗效和安全性探究，发现其在胃癌亚组内取得最优越的疗效。Ⅲ期研究首次证明PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白抗体联合化疗用于HER2阴性晚期胃癌/GEJC一线治疗疗效和安全性。这一研究成果为HER2阴性胃癌/GEJC的治疗开辟了新的治疗选择。且也首次证明TGF-β与PD-L1双特异性抗体的临床价值，有望于2025年获批适应证。但研究的不足之处是未与PD-1抑制剂联合化疗方案进行“头对头”比较。转化研究证据表明，SHR-1701较PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗或可改善初诊腹膜转移患者预后，原因可能为胃癌腹膜转移微环境内呈现以TGF-β介导的免疫抑制微环境。

COMPASSION-15研究是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗晚期胃癌/GEJC的随机对照Ⅲ期临床研究，研究共纳入610例患者，CPS＜5和CPS＜1患者占比分别达49.8%和23%，远高于历史同类研究。此外，卡度尼利在PD-L1低表达患者中（CPS＜5）也显示出显著疗效和独特优势，联合治疗组中位OS时间和中位PFS时间均显著优于对照组，且未观察到新的安全信号。基于这一临床研究结果，卡度尼利单抗于2024年9月30日正式获中国NMPA批准，同时被写入诊疗指南。

双免联用治疗方面，既往CheckMate-032研究证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在化疗耐药的胃癌/GEJC患者中显示出有临床意义的抗肿瘤活性和可接受的安全性。Moonlight研究则进一步评估了改良的FOLFOX方案（mFOLFOX）联合或不联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗对比FLOT方案联合纳武利尤单抗治疗初治的晚期或转移性胃癌/GEJC患者的疗效和安全性。此外，在双免联合治疗组内，同时给药与序贯给药的疗效无统计学差异。这表明，mFOLFOX联合双免治疗方案未增加抗肿瘤活性，反而增加了不良事件发生率。

对比COMPASSION-15研究和Moonlight研究，似乎以AK104为代表的双特异性抗体的疗效和安全性均优于双免疗法，这提示，需科学分析药物作用机制，解读临床研究结果。研究表明，双特异性抗体具有更高的抗原亲和力及对PD-1和CTLA-4的交叉调控作用，是疗效提升的关键，而双特异性抗体相比伊匹木单抗的Fc端效应沉默设计，减少了治疗诱导的不必要的细胞因子的分泌，提升了治疗安全性。

综上，免疫治疗联合靶向HER2治疗和或化疗已被证实能够带来更好的疾病控制和生存获益，如何筛选治疗获益人群或者预测治疗响应成为进一步提升疗效的挑战。PD-L1表达是目前指南推荐普遍应用的免疫治疗疗效预测标志物。然而多数研究结果的亚组分析，包括多个Meta分析显示，PD-L1低表达人群（包括CPS＜1/＜5/＜10）并未能获益，如在PD-L1 CPS＜1人群中，多项大型Ⅲ期临床研究均提示一线免疫治疗联合化疗未能带来OS提升（表2）。在此背景下，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会召开会议，考虑根据PD-L1表达水平限制免疫检查点抑制剂在一线PD-L1阴性（CPS＜1）、HER2阴性微卫星稳定型胃癌/GEJC人群使用，以10∶2投票结果通过，将可能会影响美国FDA最终审批意见而缩窄其全人群适应证，更可能影响临床实践指南。

此外，PD-L1这一单一标志物用于免疫治疗疗效预测仍存在局限性，亟待探寻更多维的标志物。幽门螺杆菌（HP）感染是我国胃癌发病的常见因素，北京大学肿瘤医院消化内科研究团队基于大样本临床队列回顾性分析肿瘤患者在免疫治疗用药前HP感染状态，发现胃癌中HP感染通过塑造“热”TME，如更高的PD-L1+、PD-1+T淋巴细胞及未耗竭状态CD8+T淋巴细胞浸润水平以及赋予独特的转录组特征使胃癌对免疫治疗增敏。这提示，在临床诊疗中应当重视胃癌患者的HP感染状态。此外，研究团队使用多组学技术对MSI-H胃肠道癌症患者在基线和治疗期间的肠道微生物组、血液代谢组和细胞因子/趋化因子变化进行了动态监测，发现卟啉单胞菌科等微生物、精氨酸等代谢物与免疫治疗的原发性耐药性高度相关，为后续逆转免疫治疗耐药提供了有效治疗靶点，研究还构建了基于肠道微生物组数据的疗效预测模型，有助于进一步筛选免疫治疗获益人群。

转换治疗 

对于HER2阴性且PD-L1低表达的晚期胃癌或GEJC患者，铂类/氟尿嘧啶双药化疗是标准的一线治疗方案，且化疗通常持续至直至疾病进展，然而化疗累积毒性和疾病进展使得这一群体的治疗结果难以令人满意。在结直肠癌和非小细胞肺癌领域研究表明，转换维持治疗可能会延长初始策略的益处并延缓疾病进展。在HER2阴性胃癌中，由于其较强的异质性，转换治疗仍在探索阶段。

既往RAINBOW研究证实雷莫西尤单抗联合紫杉醇对比紫杉醇二线治疗晚期胃癌可显著延长生存期，成为标准治疗方案，然而，其作为化疗诱导后维持治疗方案的价值尚不明确。随机对照Ⅲ期ARMANI研究则评估了经FOLFOX/CAPOX方案诱导治疗后，采用雷莫西尤单抗联合紫杉醇的“转换”策略是否优于一线以奥沙利铂为基础的双药化疗。结果表明，“转换”策略较继续使用基于奥沙利铂的化疗方案，可显著延长中位PFS时间和中位OS时间，且总体安全性可控。但该试验为化疗时代产物，仅可用于一线治疗无法使用免疫检查点抑制剂的HER2阴性患者，是否有可能成为联合PD-1抑制剂的基本化疗方式，还需要验证，估计难以影响现在临床实践中的化免联合模式。

二线治疗：逆转免疫治疗耐药，双特异性抗体与新靶点有望成为破局之道

CheckMate-649和ORIENT-16等研究将胃癌一线治疗带入免疫治疗时代，然而对于一线免疫治疗失败人群的后线治疗，尚未有高级别循证医学证据证明治疗优选，探索免疫治疗耐药逆转策略成为关键挑战，而双特异性抗体和新靶点疗法有望成为破局之道。

呋喹替尼是我国自主研发的小分子血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1/2/3的强效抑制剂，此前FRESCO和FRESCO-2两项大型Ⅲ期临床研究证实了其在晚期经治转移性结直肠癌治疗中的有效性和安全性。Ⅲ期临床研究FRUTIGA则评估了呋喹替尼联合紫杉醇治疗一线标准化疗失败后晚期胃癌的疗效，结果显示，联合治疗组较单纯化疗组显著延长了中位PFS时间，但长期OS时间提升有限，这一研究结果显示近期疗效增加，而远期效果不明显，可能需要进一步筛选获益人群。

AK109-201研究评估了卡度尼利单抗联合普洛西单抗（VEGFR-2单抗）和紫杉醇治疗经一线化免联合失败胃/GEJ癌患者的安全性和有效性。结果表明，双特异性抗体联合治疗组ORR和疾病控制率（DCR）均高于对照组。长期生存方面，双特异性抗体治疗组带来较大惊喜，中位PFS时间达6.8个月，中位OS时间达12.9个月，突破1年，刷新了二线治疗的新高度，其安全性同样可控，期待后续确证性Ⅲ期临床研究结果。

调节性T细胞（Tregs）是TME内介导免疫抑制性环境的主要细胞类群，而CCR8是Tregs上特异表达的趋化因子受体。北京大学肿瘤医院消化内科研究团队评估了靶向CCR8的单抗联合PD-1抑制剂疗法用于胃癌后线治疗的疗效，其中约90%的患者为一线抗PD-1耐药人群，结果显示，其ORR和DCR分别达到36.1%和72.2%，疗效可观，为逆转免疫检查点抑制剂耐药的治疗提供了新思路。

领衔专家

沈琳教授

北京大学肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

北京学者

北京市突出贡献专家

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员

《肿瘤综合治疗电子杂志》主编